酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗变应性咳嗽有效性及安全性的Meta分析

梁美玲，赵钰玲，李满祥，王甜，韩小丽，滕华丽，杨敏，郑美

变应性咳嗽（allergic cough，AC）是一种独立的尚未得到公认的疾病，是由日本学者FUJIMURA等［1］首次提出，其主要临床表现为阵发性刺激性干咳、白天或夜间咳嗽，且常伴有咽喉发痒。目前，AC的具体发病机制尚未完全明确，可能与环境、遗传及职业等密切相关，如环境中的蘑菇芽孢、真菌、尘螨、花粉等过敏原及特定职业常接触的有害物质进入呼吸道均可导致机体咳嗽反射敏感性增加，进而诱发慢性咳嗽，且大多数AC患者具有明显遗传易感性。既往研究表明，糖皮质激素和抗组胺药物治疗AC的效果较好［2-3］。酮替芬是临床常用的抗变态反应药物，具有抑制过敏反应递质释放及拮抗组胺H1受体等作用，且作用时间持久［4-5］。沙美特罗替卡松是支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素的复方制剂，可有效抑制人体吸入过敏原后的速发和/或迟发反应。余夏发等［4］研究结果显示，酮替芬联合糖皮质激素可有效控制AC病情进展，其治疗总有效率高达80%以上。但目前酮替芬联合糖皮质激素治疗AC有效性及安全性的循证医学证据较少。本研究采用Meta分析方法，旨在评价酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗AC的有效性及安全性，为临床使用酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗AC提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：符合《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》［2］中的AC诊断标准，并经病理学检查、胸片检查确诊；（3）干预措施：对照组患者采用复方甲氧那明治疗，试验组患者采用酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗；（4）结局指标：总有效率，治疗后血清总免疫球蛋白E（IgE）水平、嗜酸粒细胞计数，咳嗽症状消失时间，治疗期间嗜睡、胃肠道反应、声嘶、胸闷等不良反应发生情况。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复文献；（2）会议摘要；（3）数据不完整或无具体研究方法；（3）未提及患者签署知情同意书文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、中国知网、维普网及万方数据知识服务平台等数据库，检索酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗AC临床疗效的RCT，检索时间为建库至2018年7月，并手动检索相关参考文献。中文检索词：酮替芬，沙美特罗替卡松，复方甲氧那明，变应性咳嗽。英文检索词：Ketotifen，Salmeterol/fluticasone propionate inhalation，Salmeterol and fluticas，Compound methoxyphenamine hydrochloride，Allergic cough。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位研究者独立阅读文献题目、摘要及全文，如遇分歧则通过讨论协商解决；由2名研究者采用自制资料提取表独立提取资料并交叉核对，内容包括第一作者、发表年份、例数、干预措施、疗程及结局指标。

1.4 质量评价 由2位研究人员采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具［6］进行文献质量评价，如遇分歧则将第3位研究人员加入并讨论解决，内容包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6项条目。以上条目均为“正确或充分”，发生各种偏倚的可能性最小，文献质量等级为A级；1项或以上条目为“不清楚或部分满足”，有发生偏倚的中度可能性，文献质量等级为B级；1项或以上条目不正确或未使用，发生相应偏倚的可能性较高，文献质量等级为C级。

1.5 统计学方法 采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.3.0进行Meta分析，计数资料以OR及其95%CI表示，计量资料以标准化均数差（SMD）及其95%CI表示；各文献间统计学异质性检验采用I2检验，P＜0.10且I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。绘制倒漏斗图以评价文献发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索5 795篇文献，其中中文文献2 322篇、英文文献3 473篇，根据文献纳入与排除标准最终纳入13篇文献［7-19］，均为中文文献，共包括1 207例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

2.2 质量评价结果 3篇文献［15，17，19］随机分配方法为随机数字表法，2篇文献［13，16］为治疗方案，1篇文献［12］为随机抽签法，1篇文献［14］为就诊顺序随机分组；13篇文献均不清楚分配方案隐藏及盲法，结果数据均完整，均有选择性报告研究结果，无其他偏倚来源；13篇文献质量等级均为B级，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 7篇文献［7-9，11-12，17-18］报道了AC患者总有效率，各文献间无统计学异质性（P=0.64，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=4.79，95%CI（2.85，8.06），P＜0.000 01，见图 2〕。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the involved literatures

表2 纳入文献的质量评价Table 2 Quality assessment of the involved literatures

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.3.2 治疗后血清总 IgE 水平 5 篇文献［8，11，14-15，17］报道了AC患者治疗后血清总IgE水平，各文献间无统计学异质性（P=0.96，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者治疗后血清总IgE水平低于对照组〔SMD=-0.65，95%CI（-0.83，-0.46），P＜0.000 01，见图 3〕。

2.3.3 治疗后嗜酸粒细胞计数 5 篇文献［8，11，14-15，17］报道了AC患者治疗后嗜酸粒细胞计数，各文献间无统计学异质性（P=0.29，I2=19%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者治疗后嗜酸粒细胞计数少于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.73，95%CI（-0.92，-0.54），P＜0.000 01，见图4〕。

2.3.4 咳嗽症状消失时间 6 篇文献［12，14，16-19］报道了 AC患者治疗后咳嗽症状消失时间，各文献间无统计学异质性（P=0.29，I2=19%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者咳嗽症状消失时间短于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.95，95%CI（-1.13，-0.77），P＜0.000 01，见图 5〕。

2.3.5 不良反应

2.3.5.1 嗜睡发生率 12篇文献［7-11，13-19］报道了AC患者治疗期间嗜睡发生率，各文献间无统计学异质性（P=1.00，I2=0）；采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者治疗期间嗜睡发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.30，95%CI（0.18，0.51），P＜0.000 01，见图 6〕。

2.3.5.2 胃肠道反应发生率 12篇文献［7-11，13-19］报道了AC患者治疗期间胃肠道反应发生率，各文献间无统计学异质性（P=1.00，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者治疗期间胃肠道反应发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），P=0.000 1，见图7〕。

2.3.5.3 声嘶发生率 11篇文献［7-8，10-11，13-19］报道了 AC 患者治疗后声嘶发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.97，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者治疗期间声嘶发生率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.51，95%CI（0.27，0.95），P=0.03，见图 8〕。

图2 对照组与试验组患者总有效率比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of overall response rate between control group and experiment group

图3 对照组与试验组患者治疗后血清总IgE水平比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of post-treatment serum IgE level between control group and experiment group

图4 对照组与试验组患者治疗后嗜酸粒细胞计数比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of post-treatment eosinophil count between control group and experiment group

图5 对照组与试验组患者咳嗽症状消失时间比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of disappearance time of cough symptom between control group and experiment group

图6 对照组与试验组患者治疗期间嗜睡发生率比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of drowsiness between control group and experiment group during treatment

图7 对照组与试验组患者治疗期间胃肠道反应发生率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of gastrointestinal reactions between control group and experiment group during treatment

图8 对照组与试验组患者治疗期间声嘶发生率比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of incidence of trachyphonia between control group and experiment group during treatment

2.3.5.4 胸闷发生率 4篇文献［9-10，14，19］报道了 AC 患者治疗期间胸闷发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.99，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者治疗期间胸闷发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.25，95%CI（0.06，1.03），P=0.05，见图 9〕。

2.4 发表偏倚 绘制报道总有效率及治疗期间嗜睡、胃肠道反应、声嘶发生率文献发表偏倚的倒漏斗图，结果显示，报道治疗期间嗜睡、胃肠道反应发生率的文献分布相对均匀，散点基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小；报道总有效率及治疗期间声嘶发生率的文献分布不均匀，散点基本不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大（见图10）。

图9 对照组与试验组患者治疗期间胸闷发生率比较的森林图Figure 9 Forest plot for comparison of incidence of chest tightness between control group and experiment group during treatment

3 结论

咳嗽是人体的正常防御机制，有利于清除气道异物及分泌物。慢性咳嗽是呼吸内科常见呼吸道疾病类型。我国一项前瞻性多中心流行病学研究结果显示，慢性咳嗽病因前四位分别是咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）及AC［20］。近年来随着环境污染加重，慢性咳嗽发病率呈逐年上升趋势，AC发病率也随之升高，约占慢性咳嗽的13.2%［21］。

既往研究表明，糖皮质激素和抗组胺药物治疗AC的效果较好［2-3］。酮替芬是临床常用的抗变态反应药物，其主要药理作用如下［22］：（1）酮替芬具有组胺H1受体拮抗剂作用，抗组胺作用约是氯苯那敏的10倍，其因与组胺不可逆性结合而使作用更持久；（2）酮替芬是一种细胞膜稳定剂，可有效抑制过敏反应递质释放；（3）酮替芬对白三烯具有抑制作用。酮替芬经口服用后可在胃肠道中迅速吸收，一般3～4 h达血浆浓度峰值，一部分经肝脏代谢，一部分经粪便、尿液及汗液排泄，其除抑制IgE介导的变态反应外，还对由抗原抗体复合物所致的Ⅲ型变态反应产生影响［23］。既往研究表明，酮替芬治疗AC、变应性鼻炎及支气管哮喘等疾病的效果较好［24-25］。沙美特罗替卡松是一种支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素的复方制剂，沙美特罗具有减轻症状等作用，丙酸氟替卡松主要具有改善肺功能并预防病情恶化等作用。酮替芬与沙美特罗替卡松具有协同作用，可增强抗炎效果及延长药物作用时间。

图10 报道总有效率及治疗期间嗜睡、胃肠道反应、声嘶发生率文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 10 Funnel plots for publication bias of literatures reported overall response rate，incidence of drowsiness，gastrointestinal reactions and trachyphonia during treatment

本Meta分析结果显示，试验组患者总有效率高于对照组，治疗后血清总IgE水平低于对照组，治疗后嗜酸粒细胞计数少于对照组，咳嗽症状消失时间短于对照组，提示与单用复方甲氧那明相比，酮替芬联合沙美特罗替卡松能更有效地提高AC患者治疗效果，降低血清总IgE水平，减少嗜酸粒细胞计数，缩短患者咳嗽症状消失时间。本Meta分析结果还显示，试验组患者治疗期间嗜睡、胃肠道反应、声嘶发生率均低于对照组，但两组患者治疗期间胸闷发生率间无统计学差异，提示与单用复方甲氧那明相比，酮替芬联合沙美特罗替卡松能更有效地降低AC患者治疗期间嗜睡、胃肠道反应、声嘶发生率，安全性较高。

基于现有文献证据，与单用复方甲氧那明相比，酮替芬联合沙美特罗替卡松能更有效地提高AC患者治疗效果，降低血清总IgE水平，减少嗜酸粒细胞计数，缩短患者咳嗽症状消失时间，且安全性较高。但本Meta分析仍存在以下局限：（1）文献质量等级均为B级，存在较高偏倚风险；（2）纳入的样本量较小，可能影响研究结果；（3）无外文文献。因此，本Meta分析结果及结论仍需开展大样本量、多中心联合、高质量RCT进一步证实。