非酒精性脂肪性肝病患者动脉粥样硬化性心血管疾病的影响因素研究

史会连，田文君，刘丽娜，乔飞，郭海燕

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，已成为目前全球最常见的代谢性疾病之一。最新流行病学调查显示，亚洲及西方国家NAFLD发病率为25%～45%［1］。近年随着我国居民生活水平提高，NAFLD发病率呈逐年升高趋势，已引起临床关注。动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）主要包括冠心病、脑卒中、短暂性脑缺血发作及外周动脉硬化性疾病等［2］。近期研究指出，NAFLD是动脉粥样硬化的潜在危险因素，可能与动脉粥样硬化发病有关［3］。ASSY等［4］研究表明，ASCVD是进展型NAFLD的主要死亡原因之一，而NAFLD可增加ASCVD患病风险。但目前关于NAFLD患者ASCVD影响因素的研究报道较少，本研究旨在探讨NAFLD患者ASCVD的影响因素，为有效防治NAFLD患者ASCVD提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月—2017年1月在南京中医药大学附属医院门诊就诊或住院的NAFLD患者405例，均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［5］中NAFLD的诊断标准。所有患者中未合并ASCVD者269例（对照组）、合并ASCVD者136例（观察组）。ASCVD包括急性冠脉综合征、心肌梗死病史、心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作及外周动脉硬化性疾病等［6］。本研究经南京中医药大学附属医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 排除标准 （1）既往发生急性心脑血管事件者；（2）伴有精神障碍或不配合本研究者；（3）近期服用影响血脂代谢的药物如抗精神病药物、皮质类固醇及免疫抑制剂者；（4）有家族性高胆固醇血症或其他类型遗传代谢性疾病者。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集两组患者一般资料，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、合并症（包括糖尿病、高血压）及吸烟情况。

1.3.2 实验室检查指标 两组患者均于空腹8 h后抽取肘静脉血3 ml，不抗凝，4 000 r/min离心10 min（离心半径4.5 cm），分离上清，采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司生产，型号：CX5PRO）及其配套试剂检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、尿素氮、肌酐、尿酸、总胆固醇（total cholestero，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平；采用化学发光法检测血清铁蛋白水平，所用仪器为德国西门子全自动化学发光分析仪；采用胶体金法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，所用仪器为FIA8000型免疫定量分析仪（南京普朗医用设备有限公司生产），试剂盒购自北京贝尔生物工程股份有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料分析采用χ2检验；NAFLD患者ASCVD的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析，自变量选取采用向前法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及实验室检查指标 两组患者男性比例、年龄、BMI及血清ALP、GGT、尿素氮、肌酐、TC、LDL、铁蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者糖尿病发生率、高血压发生率、吸烟率及血清ALT、AST、尿酸、TG、hs-CRP水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 多因素Logistic回归分析 将ASCVD作为因变量，将表1中有统计学差异的指标作为自变量（变量赋值见表2）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，糖尿病、高血压及血清ALT、尿酸、hs-CRP水平是NAFLD患者ASCVD的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

3 讨论

NAFLD是肝功能异常的最常见原因之一。肥胖是NAFLD发病的主要原因之一，近年来随着肥胖人口数量增多，全球范围内NAFLD发病率约为25%，已成为最常见的肝脏疾病之一［1］。既往研究表明，NAFLD和ASCVD发病密切相关［7-8］，但具体机制尚未完全清楚。目前研究认为，NAFLD促进ASCVD发生的机制可能包括以下3方面：（1）高血糖和高胰岛素血症为原发性NAFLD的始动因素，其可使机体处于一种亚临床应激状态，诱发机体产生持续轻微的慢性炎性反应，进而引起ASCVD［9-10］；（2）NAFLD患者脂代谢紊乱以TG、LDL升高和高密度脂蛋白（HDL）降低为主，并伴随氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）水平升高，脂代谢异常可促进ASCVD发生［11］；（3）肥胖、高脂血症和2型糖尿病等因素相互影响、相互促进，且其伴随的胰岛素抵抗可引起肝细胞内脂质过量沉积，进而促进ASCVD发生、发展。

表1 两组患者一般资料及实验室检查指标比较Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results between the two groups

表2 变量赋值Table 2 Variable assignment

表3 NAFLD患者ASCVD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ASCVD in patients with NAFLD

YOUNOSSI等［1］研究表明，NAFLD患者易同时合并其他代谢性疾病，如糖尿病、血脂异常、高血压、高尿酸血症等。本研究结果显示，糖尿病、高血压是NAFLD患者ASCVD的独立影响因素，但其具体作用机制尚不清楚。ALT为肝功能的临床标志物，当肝脏发生炎性反应时，ALT等转氨酶水平升高。杨威等［12］研究表明，血清ALT水平升高会增加心血管事件（如心绞痛、心肌梗死）的发生风险。李庆祥等［13］研究表明，ALT是预测冠心病发生的危险因素。林嘉隆等［14］通过对600例NAFLD患者随访2年发现，心脏事件发生率随ALT水平升高而增加，ALT水平与不稳定型心绞痛和急性心肌梗死有关。本研究结果显示，血清ALT是NAFLD患者ASCVD的独立影响因素。尿酸作为嘌呤代谢的最终产物，与ASCVD发生密切相关。目前研究证实，高尿酸血症不仅是高血压的独立危险因素，还可增加心血管疾病发病率及病死率［15-16］。本研究结果显示，尿酸是NAFLD患者ASCVD的独立影响因素，分析尿酸与NAFLD患者发生ASCVD相关的机制可能如下：黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）表达于内皮细胞，其在催化次黄嘌呤转化成黄嘌呤及尿酸的过程中产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），而ROS可使一氧化氮（NO）失活并导致血管内皮功能障碍，进而增加心血管疾病发生风险［17］。因此，临床医生应注意监测并控制NAFLD患者血清尿酸水平，以降低ASCVD发生风险。众所周知，炎性通路参与ASCVD的发生发展过程，而hs-CRP是临床常用的炎性标志物。VANJIAPPAN等［18］研究表明，hs-CRP和丙二醛（MDA）水平与NAFLD患者肝脏炎性反应严重程度密切相关。本研究结果显示，血清hs-CRP水平是NAFLD患者ASCVD的独立影响因素，与AJMAL等［10］研究结果相一致。

综上所述，合并糖尿病、高血压及血清ALT、尿酸、hs-CRP水平升高的NAFLD患者易发生ASCVD，应引起临床重视。但本研究为单中心研究，且病例来源于住院部或门诊，代表性不足，研究结果结论仍需扩大样本量、联合多中心进一步证实。

作者贡献：史会连、郭海燕进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析；田文君、乔飞进行数据收集、整理、分析；史会连进行结果分析与解释，负责撰写论文；刘丽娜负责文章的质量控制及审校；郭海燕对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。