雷珠单抗辅助玻璃体视网膜手术治疗增生型糖尿病视网膜病变

刘爱琴 宋子宣 吴娟 张丽

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，是全球中年劳动年龄人口失明的主要原因之一[1]。分为非增生型DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增生型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[2]。PDR患者从缺血的视网膜表面生长的新生血管膜会引起玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼[3]。对于持续性玻璃体积血应及时行玻璃体视网膜手术(vitreoretinal surgery，VRS)治疗[2]。但术中、术后常发生出血等一些严重并发症，将直接影响手术效果。而抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)类药物可抑制视网膜新生血管生长及血管渗漏[4]。我们应用雷珠单抗辅助VRS治疗PDR，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 按照2014年我国DR临床诊疗指南的 DR分期标准[5]，2016年12月至2017年12月在我院眼科就诊的PDR(V期)患者84例84眼，均是Ⅱ型糖尿病且单眼患者，其中男40眼，女44眼。年龄40～77(55.8±7.1)岁，糖尿病病程4～20(15.4±3.2)a，空腹血糖波动于4.0～8.1 mmol·L-1，围手术期间的各时间点血糖监测均位于正常范围。所有患者均签署知情同意书，随机分为治疗组(42例42眼)及对照组(42例42眼)，两组患者的一般情况比较见表1，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。纳入标准：(1)符合PDR(V期)的诊断；(2)符合VRS手术适应证。

1.1.2 排除标准 排除标准：(1)曾应用抗VEGF药物治疗者；(2)除白内障手术外的其他内眼手术史者；(3)既往半年内行眼底激光治疗者；(4)晶状体混浊≥3级或合并其他眼病者；(5)重大脏器疾病者；(6)妊娠期及哺乳期患者；(7)严重肝、肾功能不全及凝血功能障碍者。

1.1.3 检查方法 所有患者术前均进行眼部常规检查和全身检查，包括最佳矫正视力、眼压、角膜荧光素钠染色、裂隙灯显微镜检查、眼底检查、超声生物显微镜、光学相干断层扫描(optical coherence-tomography，OCT)、B超、角膜内皮细胞计数、角膜厚度测量和视觉电生理检查，心电图、胸片、血常规、血糖、糖化血红蛋白(hemoglobin a1c，HbA1C)和肝肾功能等实验室检查。记录术前视力及HbA1C数值。

1.2 方法

1.2.1 手术处理 治疗组患者行雷珠单抗辅助23G+VRS方法。雷珠单抗玻璃体内注射[6]前3 d给予3 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，每次1滴。术眼应用复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后进入手术室，使用盐酸丙美卡因(爱尔卡因)滴眼3次表面麻醉，常规消毒、聚维酮碘及生理盐水分别冲洗结膜囊，颞下象限角膜缘后3.5～4.0 mm处进针，玻璃体内注入雷珠单抗注射液(10 g·L-1，每瓶0.2 mL)0.05 mL (0.5 mg)，结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏。3～5 d后行23G+VRS，具体操作方法：常规散瞳，表面麻醉，皮肤睑缘消毒，冲洗结膜囊，使用20 g·L-1利多卡因和10 g·L-1罗哌卡因等量混合做术眼球后神经阻滞麻醉，在非接触广角可视系统下，睫状体平坦部常规置三通道套管，术眼均采用23G+玻璃体切割套管行玻璃体切割、剥膜和全视网膜光凝，根据视网膜情况于玻璃体内填充灌注液、气体或硅油，结膜下注射妥布霉素注射液10 mg和地塞米松注射液3 mg，涂妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊)包眼。对照组患者仅行23G+VRS，具体方法同治疗组。所有手术均由同一位熟练VRS的医师完成。

1.2.2 观察指标 术后随访6个月，1个月、3个月、6个月分别进行裂隙灯显微镜眼前节及眼底检查、最佳矫正视力、黄斑OCT和荧光素眼底血管造影检查，对比两组患者手术时间、术中出血率、医源性裂孔发生率、硅油填充率，以及两组患者术后1个月、3个月、6个月的有效率、黄斑中心凹视网膜厚度及并发症发生情况。视力评价标准：视力从无光感到数指/眼前或提高0.02或提高2行为视力改善(即有效)，视力不变或下降为无效。对手术时间以及手术过程中出血患者例数进行统计，并计算出血率(出血率=出血例数/总例数)。黄斑中心凹视网膜厚度采用SPECTRALIS-OCT仪 (Heidelberg，德国)测量，以黄斑中心凹为中心的后极部6 mm×6 mm 3 D扫描模式，扫描深度为2.00 mm，横向分辨率为11.40 μm，纵向分辨率为3.87 μm。观察术后主要并发症包括无菌性眼内炎、术后再出血(玻璃体)、视网膜再增殖、新生血管再生长等。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者性别、年龄、眼压、糖尿病病程、HbA1C比较差异均无统计学意义(均为P> 0.05)，见表1。

2.2 两组患者视力改善情况比较 治疗组患者术后1个月、3个月的有效率均优于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；治疗组患者术后6个月的有效率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组患者术中情况比较 治疗组患者手术时间短于对照组，术中出血率、医源性裂孔发生率、硅油填充率均少于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表3。

表1 两组患者一般情况比较

注：1 kPa=7.5 mmHg

表2 两组患者视力改善情况比较

组别n术后1个月有效无效有效率/%术后3个月有效无效有效率/%术后6个月有效无效有效率/%对照组42261661.90222052.38202247.62治疗组4238490.48321076.19241857.14χ2值9.3385.1230.755P值0.0020.0240.385

表3 两组患者术中情况比较

组别n手术时间/min术中出血率[n(%)]医源性裂孔[n(%)]硅油填充[n(%)]对照组42127.79±12.2117(40.48)7(16.67)29(69.05)治疗组4278.07±8.584(9.52)1(2.38)14(33.33)t值或χ2值21.5885.1694.97410.720P值0.0000.0170.0260.001

2.4 两组患者术后黄斑中心凹视网膜厚度和并发症发生情况 术后1个月两组患者视网膜再增殖均无发生，治疗组患者黄斑中心凹视网膜厚度及其他并发症的发生率均低于对照组(均为P<0.05)，见表4。术后3个月治疗组患者黄斑中心凹视网膜厚度及无菌性眼内炎症和视网膜再增殖发生率均低于对照组(均为P<0.05)；两组患者术后再出血和新生血管再生长发生率差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表5。术后6个月无菌性眼内炎在两组患者中均未见发生，治疗组患者黄斑中心凹视网膜厚度及其他并发症发生率和对照组比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表6。

表4 两组患者术后1个月黄斑中心凹视网膜厚度和并发症发生率比较

组别n无菌性眼内炎[n(%)]术后再出血[n(%)]新生血管再生长[n(%)]黄斑中心凹视网膜厚度/μm对照组427(16.67)8(19.05)7(16.67)292.88±20.50治疗组421(2.38)2(4.76)1(2.38)255.55±13.80t值或χ2值4.9144.0384.9149.789P值0.0270.0440.0270.000

表5 两组患者术后3个月黄斑中心凹视网膜厚度和并发症发生率比较

组别n无菌性眼内炎[n(%)]术后再出血[n(%)]视网膜再增殖[n(%)]新生血管再生长[n(%)]黄斑中心凹视网膜厚度/μm对照组424(9.52)9(21.43)8(19.05)8(19.05)271.26±25.96治疗组420(0.00)6(14.29)2(4.76)5(11.90)247.19±13.48t值或χ2值4.1500.7224.0380.8095.336P值0.0420.3960.0440.3680.000

表6 两组患者术后6个月黄斑中心凹视网膜厚度和并发症发生率比较

组别n术后再出血[n(%)]视网膜再增殖[n(%)]新生血管再生长[n(%)]黄斑中心凹视网膜厚度/μm对照组4213(30.95)8(19.05)12(28.57)282.45±18.70治疗组4211(26.19)6(14.29)11(26.19)276.69±20.78t值或χ2值0.2310.3390.0581.336P值0.6310.5610.8080.185

3 讨论

DR的发展是一个动态、多步骤、复杂缓慢的病理过程，最终导致视网膜神经节细胞和胶质细胞的解剖和功能改变[1]，DR视网膜细胞分泌VEGF量增多，破坏视网膜内屏障[7]，使视网膜血管通透性增加，细胞外基质变性，血管内皮细胞迁移、增殖和新生血管形成，导致PDR的发生和发展，并且VEGF和PDR病情的严重程度密切相关[8]。严重PDR通过VRS清除玻璃体积血，剥除机化增殖膜，缓解对视网膜的前后牵拉，使眼部解剖结构得到足够稳定，同时可清除与PDR相关的生长因子[9-10]，目前成为治疗严重PDR的主要手段[11]。但由于该类患者的病理基础是玻璃体视网膜界面新生血管膜的生长，因此术中、术后常发生出血等并发症，影响手术操作和加重炎症反应及增加感染等的发生率，严重影响治疗效果[12]。为了减少并发症的发生，多种药物被用于PDR的VRS。雷珠单抗是人单克隆抗VEGF抗体片段重组体，相对分子质量仅48 000，能与VEGF-A紧密结合，穿透力强，快速到达病灶区域，而不累及正常组织，使VEGF诱导的新生血管迅速消退，出血渗漏明显缓解。

本研究在对PDR(V期)患者进行VRS治疗时，术前3～5 d辅助或不辅助应用雷珠单抗，就术中、术后情况进行对比。本研究结果显示，雷珠单抗辅助的治疗组患者手术时间短于对照组，术中出血率、医源性视网膜裂孔发生率、玻璃体内硅油填充率均少于对照组(均为P<0.05)。雷珠单抗应用3～5 d后可达到眼内高药物浓度[4]，降低VEGF水平，减少视网膜血管渗漏，使新生血管快速消退。减少术中出血，给VRS提供清晰的视野，降低手术难度，使得精确的玻璃体切割接近于视网膜的表面，彻底切割玻璃体，很容易剥除纤维机化增生膜，360°视网膜激光光凝，降低了术中视网膜撕裂和视网膜位移的风险，进而降低硅油填充率，缩短手术时间。同时有利于VRS精准清扫视网膜表面，减少术后新生血管和炎性细胞的残留。术后并发症的发生与炎性细胞有关[7]，其分泌多种化学介质和细胞因子，侵入视网膜组织，激活视网膜胶质细胞和视网膜色素上皮细胞。这些激活的细胞引起自身的增殖，产生细胞外基质，收缩视网膜外膜，还可导致继发性视网膜脱离。本研究中治疗组患者术后1个月无菌性眼内炎、视网膜再增殖、术后再出血和新生血管再生长发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，与刘建伟等[9]研究一致。术后3个月无菌性眼内炎和视网膜再增殖发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，但术后玻璃体再出血和新生血管再生长发生率差异均无统计学意义(均为P>0.05)。术后6个月无菌性眼内炎两组患者均未发生，视网膜再增殖、术后再出血和新生血管再生长两组患者发生率差异均无统计学意义(均为P>0.05)。因此，雷珠单抗对VRS治疗PDR(V期)患者发挥最大作用表现在术中减少出血和术后1个月内降低并发症的发生率，由于雷珠单抗药物作用时间短[13]，术后1个月对新生血管再生长、再出血甚至再增殖等的发生逐渐失去作用。

本研究结果显示，两组患者术后视力均较术前提高，术后1个月、3个月治疗组有效率和黄斑中心凹视网膜厚度明显优于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；但术后6个月治疗组这两个指标略优于对照组，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。影响PDR患者术后视力改善的因素很多，其中长期黄斑水肿是主要因素。糖尿病黄斑水肿是一种复杂的病理变化过程[14]，由多种因素引起，包括内部和外部血-视网膜屏障的破坏，氧化应激和VEGF水平升高等。雷珠单抗仅抑制VEGF表达，使视网膜新生血管和黄斑区神经纤维层间积液消退[7]。我们认为雷珠单抗使VRS更加精细、高效和安全，从而降低PDR患者术后近期黄斑中心凹视网膜厚度，使其最佳矫正视力改善，随着雷珠单抗血药浓度的减少或消失，影响黄斑水肿的其他因素持续作用导致黄斑水肿的加重或再出血、再增殖的发生，致视力又不同程度下降。本研究提示对于糖尿病黄斑水肿患者VRS后应按疗程应用雷珠单抗，同时改善患者的血糖、血压和血脂等全身情况，减轻黄斑局部缺血和血流动力学异常，进而改善黄斑水肿。

综上，对PDR(V期)患者的治疗过程中，雷珠单抗辅助VRS能减少术中出血，降低手术难度，缩短手术时间，提高近期临床疗效，对远期临床疗效影响不大。然而，本研究的病例数少，存在局限性。因此，也需要通过大样本量和延长随访时间的临床试验来进一步证明。