HPV持续感染状态对宫颈癌手术预后的影响分析

崔丹丹 于秀文 王俊苹 孙玉荣 杨帆 张宏伟

【摘 要】 目的：探究宫颈癌患者术后持续感染人乳头瘤病毒（HPV）对预后的影响以及导致HPV持续感染的危险因素。方法：纳入2012年1月至2016年12月于本院行手术治疗的480例HPV感染的宫颈癌患者临床资料。根据患者术后是否持续感染HPV划分为阳性组和阴性组。患者手术出院后通过门诊每个月进行随访复查，检查阴道、外阴有无变化，同时进行HPV感染检查。记录无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）时间。采用Kaplan-Meier进行生存分析，二元logistic回归进行多因素分析。结果：HPV持续感染为18.75%（90/480）。阳性组患者平均PFS为12个月，95%CI为9.32～14.68个月，阴性组患者平均PFS为24个月，95%CI为10.04～29.96个月，P=0.043，两者差异有统计学意义。采用二元logistic回归对影响患者术后持续HPV感染的因素进行分析，结果显示术前HPV高危亞型、绝经、吸烟、肿瘤直径大于4cm、盆腔淋巴结转移阳性等均为危险因素，P<0.05，结果有统计学意义。其中肿瘤直径大于4cm与术前HPV高危亚型OR分别为3.253（2.595～4.149）与2.720（2.045～3.401）。结论：宫颈癌术后持续HPV感染患者更容易复发，且肿瘤直径大于4cm与术前HPV高危亚型为持续HPV感染的重要危险因素。

【关键词】 宫颈癌;HPV;持续感染;危险因素

宫颈癌是发展中国家常见的妇科恶性肿瘤之一。人乳头瘤病毒 （Human papillomavirus，HPV）感染是导致官颈癌发生的直接病因之一[1]。早期宫颈癌的主要治疗手段是手术，然而手术往往难以将HPV感染彻底清除。经过手术治疗的早期宫颈癌患者，有部分在手术后检测HPV呈持续阳性。既往的研究表明，术后HPV持续感染会增加宫颈癌患者阴道上皮病变的风险[2-3]。本研究探讨HPV持续感染对宫颈癌患者手术后疗效的影响，并分析影响HPV持续感染的因素，有助于临床筛选高危患者，实现个体化精准治疗，提高手术疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象

纳入2012年1月至2016年12月于本院行手术治疗的480例 HPV 感染的宫颈癌患者临床资料。根据患者术后是否持续感染HPV划分为阳性组（HPV持续感染）和阴性组（转阴）。纳入标准：1）术前HPV检测结果呈阳性;2）术前未使用化疗或放疗。排除标准：1）患者有子宫手术治疗史;2）近半年内使用免疫调节药物、免疫抑制剂或糖皮质激素的患者;3）自身免疫性疾病患者。HPV持续感染的定义：1）患者术后间隔6个月～1年2次检查呈HPV阳性;2）HPV为同一亚型。

1.2 随访

患者手术出院后通过门诊进行随访。每个月进行随访复查，检查阴道、外阴有无变化，同时进行HPV感染检查。记录无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）时间。

1.3 实验室检查

采用人乳头状瘤病毒分型检测试剂盒（广东凯普生物科技股份有限公司）对宫颈脱落细胞进行检测，PCR+膜杂交法判定患者是否存在HPV感染以及HPV感染亚型。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用率比较，组间各指标比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier进行生存分析，二元logistic回归进行多因素分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 HPV持续感染患者比例

检测出HPV持续感染患者共90例为阳性组，平均年龄（41.21±7.69）岁。转阴患者390例为阴性组，平均年龄（43.24±9.71）岁。感染率为18.75%（90/480）。

2.2 两组患者预后比较

阳性组患者中位PFS为12个月，95%CI为9.32～14.68个月，阴性组患者中位PFS为24个月，95%CI为10.04～29.96个月，P=0.043，两者差异有统计学意义。见图1。

2.3 影响患者术后HPV感染的因素分析

采用二元logistic回归对影响患者术后持续HPV感染的因素进行分析，结果显示术前HPV高危亚型、绝经、吸烟、肿瘤直径大于4cm、盆腔淋巴结转移阳性等均为危险因素，P<0.05，结果有统计学意义。其中肿瘤直径大于4cm与术前HPV高危亚型OR分别为3.253（2.595～4.149）与2.720（2.045～3.401），对结果的影响最大。见表1。

3 讨论

宫颈癌术后存在着HPV持续感染状态，将对患者预后产生一定影响。本研究针对480例患者的分析结果显示，手术后HPV持续感染状态的患者约为18.75%，与既往18.20%的比例大致相符[4]。进一步的生存分析结果显示，存在HPV感染的阳性组患者中位PFS为12个月，95%CI为9.32～14.68个月，阴性组患者中位PFS为24个月，95%CI为10.04～29.96个月，P=0.043，阳性组PFS时长显著低于阴性组（图1）。这可能与HPV持续感染容易导致阴道上皮细胞的异常增生，进而影响手术疗效有关[5]。

对287例宫颈上皮内瘤变患者术后随访2年的结果发现，HPV持续感染患者的复发率明显高于HPV清除患者的复发率[6]。另外一些研究[7-8]也认为，术后HPV持续感染的患者宫颈癌复发率高达60%～80%。本研究采用二元logistic回归对影响患者术后持续HPV感染的因素进行分析，结果显示术前HPV高危亚型、绝经、吸烟、肿瘤直径大于4cm、盆腔淋巴结转移阳性等均为危险因素，其中肿瘤直径大于4cm与术前HPV高危亚型OR分别为3.253（2.595～4.149）与2.720（2.045～3.401），说明肿瘤直径大于4cm患者比直径小于4cm患者术后持续HPV感染的风险高3.253倍，术前HPV高危亚型患者比其余亚型患者术后持续HPV感染的风险高2.720倍。我国常见的高危型HPV感染为16与18型，既往的研究表明，HPV感染亚型与宫颈病变的程度以及预后有关，持续性高危型HPV感染可增加宫颈癌复发概率[9]，与我们的研究结果一致。此外，我们的结果还表明，肿瘤直径大于4cm为宫颈癌复发的重要危险因素，这可能与病情严重程度以及病毒载量有关[10]。

综上所述，本研究分析了480例宫颈癌手术患者的预后，证明了术后持续HPV感染患者更容易复发，同时发现肿瘤直径大于4cm与术前HPV高危亚型为持续HPV感染的重要危险因素，有助于进一步的个性化精准治疗。

参考文献

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[4] 邹莲英，尹娣，吕佩.HPV阴性和HPV阳性子宫颈癌的临床特点及预后比较[J].华夏医学，2018，（02）.

[5] Van d W P，Van L E，Wolffs P，et al.Correlation between viral load，multiplicity of infection，and persistence of HPV16 and HPV18 infection in a Dutch cohort of young women[J].Journal of Clinical Virology the Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology，2016，（83）：6-11.

[6] 李艳丽.豫北地区女性高危型人乳头瘤病毒持续感染的影响因素及防控措施[J].中国卫生工程学，2018，（02）.

[7] 郭敏，朱波，叶琳，等.宫颈癌术后HPV持续感染的危险因素及对免疫失衡的影响[J].中华医院感染学杂志，2017，27（17）：4000-4003.

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[9] 唐霄，杨帆，何英，等.人乳头瘤病毒基因亚型分布及与宫颈病变关系分析[J].实用妇产科杂志，2013，29（04）：302-305.

[10]宋晓玲，蔡红兵.HPV16-E6-DNA对宫颈癌预后预测价值分析[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（06）：416-420.