细胞自噬与疾病的研究进展

焦寒伟 王红均 赵宇 伍莉 帅学宏 陈吉轩

摘要细胞自噬（Autophagy）是细胞将受损的细胞器、废弃细胞质和变性或衰老的蛋白质转运至溶酶体（Lysosome），并进行酶解的一个生物学过程。在真核生物中，细胞自噬是一个高度保守的过程，而自噬是细胞的一种自我保护机制，维持了细胞内稳态。自噬在细胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD）、心血管疾病、肝脏疾病、神经性疾病、癌症与肿瘤以及自身免疫性疾病等多种疾病过程扮演了重要的角色。该文综述了细胞自噬与多种疾病的研究进展，提示了细胞自噬在免疫相关性疾病过程中发挥着重要的调控作用，从而阐明细胞自噬可能作为疾病治疗的新靶点和突破口，为治疗免疫相关性疾病做铺垫。

关键词细胞自噬;溶酶体;真核生物;疾病

中图分类号Q291文献标识码A文章编号0517-6611（2019）02-0010-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.02.004

细胞自噬（Autophagy or autophagocytosis）是真核生物中细胞将自身胞浆蛋白或损伤细胞器包裹形成囊泡，并在溶酶体降解回收再利用的代谢过程。早在1963年，自噬被比利时科学家 Christian deDuve 在溶酶体国际会议上首次提出[1-2]，随着研究者们进一步研究确定，细胞自噬是一种重要的维持机体内代谢平衡自我保护机制[3]，大多数自噬是非特异的，也有部分自噬过程具有特异性，如当细胞器发生损伤或功能缺失时，细胞器某些部分将会被自噬体吞噬，再与溶酶体融合发生降解，这一过程被称为选择性自噬（Selective autophagy）[4] 。通常细胞自噬被分为巨型细胞自噬（Macroautophagy）、微型细胞自噬（Microautophagy）、 分子伴侣介导的细胞自噬（Chaperone mediated autophagym，CMA）这3种类型[5]，如图1所示。巨型细胞自噬（Macroautophagy）又称大自噬，是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞器形成自噬体，并运输到溶酶体形成自噬溶酶体再降解的自噬行为;微型细胞自噬（Microautophagy），又称小自噬，是指不形成自噬体，通过溶酶体膜的内凹、突起或分隔，直接吞入胞浆的自噬行为[6];分子伴侣介导的细胞自噬（chaperone mediated autophagym，CMA），是指由分子伴侣将靶蛋白转运到溶酶体进行自噬的行为，主要见于哺乳动物细胞，通常我们所说的自噬也是研究最多的是巨自噬[7]。

自噬的启动主要取决于自噬相关基因（ATG），自1997年日本大隅良典研究组在酵母菌中发现第一个自噬相关基因ATG1后，人们陆续研究发现了30多个基因与自噬有关[8]，这些基因或编码的蛋白以不同途径参与自噬的各个阶段。细胞在其发育过程中，常常遇到一些不良因素的刺激诱导其发生自噬，如饥饿，当细胞处于饥饿状态时，胞内ATP水平下降，引起氧消耗加剧，这一过程间接诱导细胞发生自噬，通过降解自身胞浆受损的蛋白质或衰老的细胞器来提供所需的營养基础，保持细胞内环境的稳定，从而维持生命。诱导细胞发生自噬现象的因素有很多，除了饥饿，ROS的氧化应激、生长因子缺乏 、蛋白质折叠错误或聚集及DNA损伤等不利刺激均可诱导细胞发生自噬[9]。自噬一旦被诱导后，会经历以下几个阶段：吞噬泡、自噬小体、自噬溶酶体、降解吞噬物[10]。尽管细胞自噬对其生长发展，维持生命活动具有促进作用，但是，当自噬不足或过度也会引起细胞死亡，引起各种疾病的发生。

截至目前，细胞自噬已成为国内外研究的热门领域之一，愈来愈多的研究结果显示，自噬不仅对细胞稳态产生一定的保护作用，还对机体发生发展多种疾病起关键作用[11]。笔者综述了自噬与细胞程序性死亡、心血管疾病、肝脏疾病、神经性疾病、癌症与肿瘤以及自身免疫性疾病等多种炎症性疾病之间的关系。

1自噬参与细胞程序性死亡

细胞程序性死亡（Programmed cell death，PCD）即为机体在一定生理、病理条件下为维持细胞内环境的稳定，通过基因控制而使细胞主动有序死亡的过程，按其死亡方式分为3种[12-13]，I型PCD即为细胞凋亡，其特征为细胞质和染色质凝聚后分裂成凋亡小体，并可通过吞噬作用去除和降解死亡的细胞，整个过程最大的特点是质膜始终保持完整，胞内物不发生细胞外泄露，不引发机体的炎症反应。Ⅱ型PCD即坏死，是细胞内溶酶体破裂，胞内物流出为特征的死亡，大多数由损伤发展而来，常引起炎症反应。Ⅲ型PCD则为自噬，是细胞程序性死亡的一种补充途径，其主要特征为自噬小体和自噬溶酶体的积累。尽管人们知道自噬参与细胞程序性死亡，并认为其是细胞程序性死亡的机制[14]，但并不完全清楚自噬是如何执行细胞死亡或凋亡的二次效应的。

目前，人们普遍认为自噬是细胞程序性死亡的执行者和管理者[15]，既可促进PCD也可抑制PCD，自噬过度降解细胞内容物会促进细胞程序性死亡。研究表明[15-16]，Bax、Bak等促凋亡基因和 Bcl-2、Bcl-x等抗凋亡基因的相对平衡在PCD起着至关重要的作用，当不利因素激活Bax、Bak时，会介导细胞色素C的释放，后者参与凋亡小体的形成。Bcl-2 是一种原癌基因，其编码蛋白Bd-2具有抗凋亡作用，Bechnl蛋白能通过其BH 3结构域与Bcl-2结合，从而抑制细胞过度自噬引起细胞程序性死亡[17]。Caspase依赖性途径的激活是细胞程序性死亡的典型特征，死亡相关蛋白激酶DAPk可以通过激活caspase-3、caspase-8等促进PCD[18]，然而，在小鼠胚胎成纤维细胞中，DAPk和DAPk 1不能激活Caspase依赖性途径，阻止PCD的发生[19]。RNA干扰atg7和Beclin 1两个自噬的关键基因，严重影响caspase抑制剂-诱导的自噬性细胞死亡[20-21]。此外，CHOP和ATF4作为自噬通路中的调节信号分子，特别是在内质网自噬过程中，它们可以感受内质网应激程度[22]，当内质网应激过度时，CHOP基因表达水平上调，促使Bim转录抑制抗PCD基因Bcl-2的表达，并促进BH3的转录，活化促凋亡蛋白Bax/Bak，进一步促使细胞程序性死亡。Rubio等[23]报道，当内质网发生氧化损伤时，会伴随内质网自噬，将ROS运输到线粒体，扩大细胞内氧化信号分子，激活caspase-3，导致发生PCD。可见，细胞自噬尤其是内质网自噬参与细胞程序性死亡，但是它们之间还有很多不清楚的地方，有待深入研究。

2自噬与心血管疾病

自噬在许多心血管疾病中扮演着重要的角色，如心力衰竭、心肌损坏或梗死、动脉硬化等，许多刺激因素可促进心肌细胞发生自噬，一定程度的自噬可以调节血管生成的程度和速度，对血液循环有保护作用，但自噬过度则引起不良反应，甚至诱导发生心血管疾病。

2.1心力衰竭

心力衰竭又称心衰，是指由于心脏的收缩和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉血充分运回心脏，导致静脉血淤积，动脉血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍，此病特征表现为左心衰竭，肺淤血[24]，严重影响人们生命安全。

心力衰竭发病的重要机制是心脏重构[25]，即心脏结构和功能发生明显病理变化。Watababe[26]研究发现，通过节食可以上调微管细胞内ATG1和短暂的上调心肌细胞内ATP的含量，诱导心肌细胞发生自噬，抑制心脏重构，防止心力衰竭的发生。心肌细胞发生自噬时，细胞内的活性氧（ROS）和雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）参与血管生成过程[27-28]，mTOR激酶是细胞自噬的抑制基因，当其活性增强时，能够被S6k1激活，进一步磷酸化，抑制自噬体的形成，减弱心肌细胞自噬作用，进而负调控血管的生成;当mTOR活性被减弱时，则促进自噬体的形成，进而发生自噬，正调控血管的生成，促进血液循环，维持心脏正常功能。血管紧张素转移酶抑制剂药物也可以促进心肌细胞发生自噬，进而抵制心脏重构[29]。

Nakai 等[30]曾做过小鼠自噬相关基因Atg5敲除实验，发现小鼠在敲除Atg5基因后1周后，负荷增加，左心室扩张明显，成年时心肌收缩能力和心功能异常现象都比正常小鼠明显，表明Atg5基因的缺陷与心肌病和心力衰竭有很大关系。线粒体自噬（mitophagy）是指细胞通过自噬机制选择性清除多余或损伤线粒体的过程，对于线粒体质量控制以及细胞生存具有重要作用。研究表明，线粒体自噬对心肌细胞Toll样受体9（TLR9）起一定的保护作用，阻碍其介导炎症反应的发生，进一步防止心肌炎和扩张型心肌病的发生[31]。

2.2动脉粥样硬化（Atherosclerosis，As）

As也是一种常见的心血管疾病，其是血管壁在各种刺激因子作用下形成大泡沫样细胞及大小不一的粥样斑块，吸烟、高血压、高脂血等容易诱导血管壁细胞LC3、Bline-1、p65 等蛋白表达发生变化，引起血管壁发生炎症[32]。7-酮基胆固醇（7-ketocholesterol，7-KC）是一种强致氧化性的胆固醇产物，与动脉粥样硬化斑块形成密切相关，在一定条件下通过上调巨噬细胞内核转录因子NF-κB/p65 的表达，激活 NF-κB信号转导通路，导致巨噬细胞摄取大量7-KC形成凋亡小体，进一步聚集成动脉粥样硬化斑块，导致 AS 发生[33]。

7-酮基胆甾醇-9-羧基壬烷（oxLig-1）[34]作为氧化低密度脂蛋白的成分之一，同样可以通过调控与动脉粥样硬化斑块形成相关的炎症粘附因子（ICAM-1、VCAM-1和FN1等）和凋亡相关因子（Bcl-2、Bax等）的表达，来激活NF-κB信号传导通路，引起As。在As发生早期[35-36]，即粥样斑块形成之前，促As因子刺激动脉内膜释放T淋巴细胞和IFN-r、IL-2和TNF-a等细胞因子，进一步激活血管细胞发生自噬，将受损的细胞器、变性和衰老的蛋白质转运至溶酶体进行降解，有利于细胞内各物质循环，促进损伤血管壁的康复;但在As发生晚期[37-38]，粥样斑块已成熟加剧，血管细胞自噬已不足以去除细胞内的有害物质，进而导致冠状动脉综合征的发生。据李冬[39]等报道，肿瘤坏死因子α（TNF-α）可激活斑块内平滑肌细胞上Beclin1和LC3的表达，使自噬作用增强。用7-酮胆甾醇（7-ketocholesteryl）作用后的平滑肌细胞，也可导致大量自噬小体的形成和LC3-Ⅱ表达增强，有利于阻止As的发生[33]。

另外，细胞缺血缺氧也会影响细胞自噬的程度，严重者引发各种心血管疾病。Matsui等[40]研究，心肌微量缺血时，Beclin-1的抑制剂能促进心肌细胞存活，大量缺血时，由于自噬主要提供一定量的 ATP和清除细胞内损坏的细胞器，维持心肌相对稳定，但当自噬被过度激活时，自噬会误将正常细胞器也清除掉，导致心肌死亡，加剧动脉粥样斑块及血栓的形成。因此，饥饿、缺血、缺氧等因素均可导致心肌细胞内的活性氧急剧升高，并可能激活ATG4/ATG8自噬通路，如图2所示，从而导致了心肌细胞发生自噬。

以上研究结果均表明，一定程度的自噬有助于细胞生长，但过度则可能引起如心肌炎、动脉粥样硬化以及血栓等疾病的发生，但自噬究竟对心血管系统危害有多大，是否可以利用自噬这一机制来探究治疗心血管疾病的方法，目前还缺少相关报道，有待进一步研究。

3自噬与肿瘤

近年来，自噬已成为肿瘤研究的重点突破口，据报道，自噬活性降低或升高与肿瘤的发生和发展有密切关系，这就可能为探究恶性肿瘤的治疗方法提供新的思路。据报道[42-44]，蛋白Tor激酶、Beclin -1基因、DAPK激酶、DNAK蛋白-1、Bnip3和Hspin1蛋白是影响肿瘤细胞自噬相關信号通路的主要方因子。临床上已不断证实自噬对肿瘤细胞具有双重作用，即抑制肿瘤的发生和促进肿瘤的发生。

3.1自噬抑制肿瘤

主要体现在Beclin-1及其产物上，Beclin-1是肿瘤抑制基因[45]，当肿瘤细胞代谢废物不断积累时，Beclin 1基因被激活，启动细胞自噬，清除胞内损坏的细胞器和错误折叠的蛋白质，维持遗传物质的稳定性，从而抑制肿瘤的发生。在哺乳动物细胞内，Beclin 1基因与酵母的atg 6/vps 30是同源基因[46]，也是自噬体形成所必须的基因，其表达缺失会导致细胞自噬活性降低，从而使得废弃蛋白质和受损细胞器在细胞内大量堆积，进一步诱导肿瘤细胞发生氧化应激，原癌基因不断突变，遗传物质发生改变，最终加速肿瘤细胞的恶化，诱发癌变。为证实这一观点，Yue等[47]曾观察Beclin 1基因缺失小鼠的生长情况，发现其患淋巴瘤、肝癌和肺癌等疾病的概率明显高于正常小鼠，这说明自噬可能通过调控细胞生长或细胞死亡而抑制肿瘤。

安徽農业科学2019年

3.2自噬保护肿瘤

主要表现为自噬能够为肿瘤生长繁殖提供营养基础[48]，Tor激酶是抑制自噬的关键蛋白，它能够感受细胞内ATP水平，随着肿瘤细胞的不断恶化，Tor激酶能感受到细胞缺乏氧气和营养物质，这时，癌细胞则通过自噬来获得能量得以生存。磷脂酰肌醇激酶3与蛋白激酶B信号转导通路影响细胞的生长，当AKT信号通路被激活时，细胞自噬活性降解显著减少，反之，其自噬率显著升高[49]。AKT信号通路也能够与其他激酶相互作用，共同调控肿瘤细胞自噬，如AKT和PDK-1协调激活雷帕霉素，从而负调控自噬;肿瘤抑制基因PTEN与AKT通路相拮抗，从而正调控自噬[50]。

目前，临床上已有一些治癌药物很可能是通过上调Beclin 1而调节神经酰胺介导的细胞自噬而发挥治疗作用，如三苯氧胺[51]。尽管很多研究人员对于细胞自噬是究竟是阻碍肿瘤发生的屏障，还是妨碍肿瘤的适应性应答持有不同意见，但是，不可置疑的是促进肿瘤细胞自噬率甚至诱导细胞自噬性死亡，是一个值得为寻求治疗肿瘤方法而探究的想法。

4自噬与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（Auto immune disease）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害和器官功能障所引起的疾病，如胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等都属于自身免疫性疾病。当机体发生自身免疫性疾病时，不可避免的会产生炎性症状，此时，细胞自噬可以清除病原体和坏死组织，避免炎症的产生，如果细胞自噬功能障碍，就会使自身免疫性疾病更加严重。

4.1胰岛素依赖型糖尿病（TIDM）

细胞自噬调控自身免疫性疾病的主要基因有mTOR、IL-10、Atg5、Atg7、以及Atg16L[52-54]。当机体感染病毒等不利因子时，会发生异常免疫反应，导致胰岛B细胞分泌胰岛素减少，从而发生胰岛素依赖型糖尿病（TIDM），在患者体内可检测出抗胰岛B细胞抗体。当mTOR高特异性自噬抑制剂被异常激活时，会抑制细胞自噬相关的功能，细胞自噬就不能及时清除体内的凋亡小体，导致细胞中存在大量的凋亡小体，凋亡小体增多是导致自身抗原持续升高的重要因素，从而加剧疾病的发生[55]。亢君君[56]等观察了用雷帕霉素处理后的小鼠，在一段时间内出现食欲和饮水增加、血糖升高、体重降低的现象，且有胰岛炎症。

4.2类风湿关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）

RA是以滑膜炎和破坏性关节炎为主要表现的一种全身性慢性对称性自身免疫性疾病，抗环瓜氨酸肽抗体是RA患者的的一个高度特异性的指标，其发病机制与免疫T细胞异常活化和B细胞平衡失控密切相关[57]。据报道[58]，自噬基因Atg5、Atg7在自噬过程中扮演呈递环瓜氨酸肽的作用，Kovacs[59]等将小鼠Atg3、Atg5和Atg7基因敲除后，发现小鼠外周血中T淋巴细胞和B淋巴细胞的数量明显减少，滑膜成纤维细胞和破骨细胞中的凋亡小体增加。造成这种现象的原因可能是，细胞自噬相关基因敲除后，细胞自噬功能障碍，使线粒体数量减少，导致活性氧的增加从而引起淋巴细胞死亡，从而诱发RA的发生。

4.3系统性红斑狼疮（SLE）

各种因素相互作用，引起B淋巴细胞失调增生，产生大量自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形免疫复合物，沉积在皮肤、关节、肾脏及心脏等部位，特别是含有DNA或RNA的免疫复合物，能够激活B细胞表面的Toll 9样受体，产生大量IFN-a，引起炎症反应[60]。基因组显示，Agt5基因上游5个单核苷酸多态性位点（SNP），该位点与SLE易感性密切相关，若Atg5基因发生突变或缺失，很大可能会造成SLE。此外，mTOR激酶作为细胞自噬的抑制基因，若在SLE患者淋巴细胞中，mTOR激酶被异常激活，细胞自噬功能降低，导致淋巴细胞中的凋亡小体增多，加剧SLE的发生[61]。目前，研究者们对SNP如何影响Atg5的机理还不是完全清楚，弄清这一作用机制可作为临床治疗SLE的新靶点。

5展望

自噬是维持机体和自身稳态的一种重要的调节机制，在真核生物中进化过程中高度保守。细胞自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样，是十分重要的生物学现象，参与发育、稳态的维持等多种生物学过程，故自噬是继凋亡之后的研究热点之一。尽管目前大家对细胞自噬与疾病的关系，以及如何疾病的调控机制还不完全清楚，但是毋庸置疑在细胞发生自噬过程中，存在许多重要的调控位点，这些位点可以作为研究某些药物的新靶点，给人们在预防和治疗疾病方面提供了新思路。笔者综述细胞自噬与多种疾病的研究进展，提示了细胞自噬在免疫相关性疾病过程中发挥着重要的调控作用，从而阐明细胞自噬可能作为治疗免疫相关性疾病做铺垫。坚信经过研究者们的不懈努力，对自噬与免疫相关性疾病疾病关系进一步探索，细胞自噬会发挥出其巨大的潜在作用。

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