硫唑嘌呤联合泼尼松用于复发性自身免疫性肝病维持治疗的价值

韩丹

自身免疫性肝病(AILD)包括多种类型，如自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)等，该病早期症状非常隐匿，可能伴有胀痛、上腹不适、疲乏等表现，或无明显症状。既往有研究人员单纯采用泼尼松治疗，虽然短期疗效较理想，但复发率高[1]。针对复发性AILD，临床需给予维持治疗。研究表明硫唑嘌呤对淋巴细胞前体成熟有抑制作用，从而发挥免疫抑制功能[2]。为了改善复发性AILD患者的病情，本研究纳入104例病例，分析硫唑嘌呤与泼尼松联用的效果，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2015年3月—2018年3月收治的复发性AILD患者104例，根据随机数字表法分成观察组(n=52)、对照组(n=52)。观察组男29例，女23例，年龄29～77岁，平均(53.25±16.15)岁；BMI(18～25)kg/m2，平均(22.46±2.07)kg/m2；类型：AIH 39例、PBC 13例。对照组男27例，女25例，年龄28～78岁，平均(54.53±15.87)岁；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.23±2.04)kg/m2；类型：AIH 37例、PBC 15例。研究方案经本院伦理委员会批准，两组一般资料比较未见显著差异(P>0.05)。

二、纳入与排除

(一)纳入标准 ①参考《自身免疫性肝病诊断和治疗指南》[3]诊断，经实验室检查、查体等证实；②无遗传代谢性肝病；③近3个月内无激素治疗史；④知情同意。

(二)排除标准 ①无恶性病变；②妊娠、哺乳期妇女；③过敏体质；④患病期间有饮酒史；⑤既往有精神病史。

三、治疗方法

对照组予以泼尼松(国药准字H33021207，浙江仙琚制药)治疗，第1、2、3、4周剂量分别为60、40、30、20 mg/d，第5周调整剂量为10 mg/d，之后以该剂量维持给药。观察组采用硫唑嘌呤(国药准字H31021422，上海信谊药厂)联合泼尼松治疗，泼尼松给药方式同上，并取50 mg硫唑嘌呤口服，1次/d。两组均治疗6个月。

四、观察指标

①治疗效果：参考《自身免疫性肝病诊断和治疗指南》[3]评估。显效：经B超、CT等提示肝脏病变显著缓解，症状基本缓解；有效：经影像学提示病变有所改善，症状有所缓解；无效：症状无好转或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数100%。②肝功能：分别在治疗前、疗程结束后采集3 mL血样，离心30 min(2 500 r/min)，分离血清，经全自动生化分析仪(CM-800，基蛋生物)测定血清谷氨酰转肽酶(GGT)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)水平。③细胞因子：经酶法测定血清白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-17(IL-17)、免疫球蛋白G(IgG)、γ-干扰素(IFN-γ)水平，试剂盒由华美生物提供。④分析不良反应情况。

五、统计学方法

结 果

一、两组治疗效果比较

观察组显效30例，有效16例，无效6例，总有效率88.46%(46/52)，对照组显效24例，有效14例，无效14例，总有效率73.08%(38/52)，观察组显著高于对照组。

二、两组治疗前、后肝功能比较

治疗前，两组各指标比较无差异(P>0.05)，治疗后，两组各指标低于治疗前，观察组较对照组下降更显著(P<0.05)，见表1。

三、两组治疗前、后细胞因子水平比较

治疗前，两组各指标比较无差异(P>0.05)，治疗后，两组各指标低于治疗前，观察组除IFN-γ外其他指标均低于对照组(P<0.05)，见表2。

四、两组不良反应分析

两组各不良反应比较无差异(P>0.05)，观察组消化道不适2例，恶心2例；对照组消化道不适1例，恶心1例，呕吐1例，嗜睡2例，无需特殊处理，症状自行缓解。

讨 论

本研究发现经治疗后，观察组疗效与肝功能优于对照组，表明与单用泼尼松相比，在此基础上加用硫唑嘌呤的效果更好。泼尼松与硫唑嘌呤是治疗AILD的常用药，具有一定治疗价值。泼尼松对多个免疫反应环节有抑制作用，它可减轻B淋巴细胞所介导的毒性作用，缓解损伤[4]。硫唑嘌呤属于特异性核酸合成抑制剂，它对脱氧核苷酸合成存在抑制功能，参与了细胞免疫、体液免疫反应[5]。然而，医学研究中对两药联用存在争议。有研究认为联用方案仅在大剂量激素不耐受的情况下适用[6]。另有研究认为联用方案能促进病情改善，降低死亡率[7]。本研究通过比较单用泼尼松与联用方案，发现联用方案的疗效更显著，有利于进一步改善肝功能。这可能的机制在于硫唑嘌呤对嘌呤核苷酸合成有抑制作用，从而能调节RNA、DNA合成，促使T细胞、B细胞功能下调，改善病情。

通过观察两组细胞因子，发现观察组除IFN-γ外其他各指标均优于对照组，也证实硫唑嘌呤+泼尼松的效果更好。IL-2、IL-4、IL-17均为典型炎症细胞因子，既往有学者以AIH患者为研究对象，发现其血清IL-2、IL-4、IL-17表达高于健康者，但具体机制尚未彻底明确，有待证实[8]。有研究认为IL-17能利用MAPK信号通路对白介素-6(IL-6)表达进行诱导，从而对TH17细胞进行刺激，形成环路，IL-17抗体能调节机体免疫，使肝脏损害减轻[9]。此外，IgG也与AILD进展密切相关，已有研究证实这类患者伴有IgG、球蛋白增高[10]。因此，临床检测上述细胞因子对评估病情有重要意义。本研究发现观察组炎症与免疫调节效果优于对照组，这可能的机制在于硫唑嘌呤部分代谢产物(如6-TGTP)能结合于Racl，可对鸟嘌呤转换活性进行抑制，并将Racl的多种靶基因活性阻断，将T细胞凋亡途径激活，缓解炎症反应，增强机体免疫。

表1 两组治疗前、后肝功能比较(±s)

注：与治疗前比较，△P<0.05

表2 两组治疗前、后细胞因子水平比较(±s)

注：与治疗前比较，△P<0.05

本研究提示在治疗后，两组IFN-γ水平比较未见显著差异，这可能因纳入样本少所致，或治疗疗程短，组间比较尚未出现差异。两组患者用药后，均未出现严重不良不适反应，且副作用发生率低，患者能自行缓解，表明联合用药安全性也较高。综上，与单用泼尼松相比，在此基础上加用硫唑嘌呤，能促进AILD患者肝功能、炎症因子、机体免疫的改善，用药安全，疗效可靠。但本研究也有不足，如纳入样本量少，仅观察6个月，时间较短，日后需增加样本量，延长观察时间，分析该方案的应用价值。