药物联合情绪管理疗法在治疗不明原因复发性流产的临床疗效观察

李沙沙 赵娜 孙渤星

摘要：目的  探讨联合疗法在不明原因复发性流产中治疗的临床疗效。方法  选取2016年3月～2018年2月来自广元市中医医院60例不明原因的复发性流产患者设为观察组，采用药物联合情绪管理疗法治疗，将文献中采用相同疗法的63例设为文献观察组，采用通用治疗方案64例设为文献对照组，比较其发生副反应发生率及妊娠成功率。结果  观察组妊娠成功54例，妊娠成功率为90.00%（54/60），高于文献对照组的76.56%（49/64），差异有统计学意义（P<0.05）;观察组副反应发生率为6.67%（4/60），其中1例出现红疹，3例出现红肿硬结等不良反应，低于文献对照组的15.62%（10/64），差异有统计学意义（P<0.05）;观察组妊娠成功率及副反应发生率分别与文献观察组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  联合疗法治疗不明原因习惯性流产方法可靠，疗效肯定，且不增加副反應，值得借鉴应用。

关键词：联合疗法;不明原因;复发性流产

中图分类号：R714.2                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.038

文章编号：1006-1959（2019）08-0131-03

Abstract：Objective  To investigate the clinical efficacy of combination therapy in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion. Methods  From March 2016 to February 2018， 60 patients with unexplained recurrent spontaneous abortion from Guangyuan Traditional Chinese Medicine Hospital were enrolled in the observation group. The drug was combined with emotional management therapy. 63 cases of the same therapy in the literature were used as the literature. In the observation group， 64 cases of the general-purpose treatment plan were used as the literature control group， and the incidence of side effects and pregnancy success rate were compared. Results  In the observation group， 54 cases were successful in pregnancy， the success rate of pregnancy was 90.00% （54/60）， which was higher than that of the literature control group 76.56% （49/64）， the difference was statistically significant （P<0.05）; the side group occurred in the observation group. The rate was 6.67% （4/60）， including 1 case of rash and 3 cases of redness and induration， which was lower than the literature control group of 15.62% （10/64）， the difference was statistically significant （P<0.05）. The pregnancy success rate and incidence of side effects in the observation group were not significantly different from those in the literature observation group （P>0.05）. Conclusion  Combination therapy for the treatment of unexplained habitual abortion is reliable and effective，and does not increase side effects. It is worthy of reference.

Key words：Combination therapy;Unexplained cause;Recurrent spontaneous abortion

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）各国对其定义各不相同，欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）早期妊娠指南发展组2017年发布的“复发性流产的诊治指南”中定义为妊娠24周前的2次或2次以上在胎儿丢失。我国虽定义为28周以前3次或3次以上的流产，但强调了2次或2次以上的流产足以应引起临床医生及患者的重视，因其再次出现流产的风险与3次者相近[1-4]。在2017年ESHRE发布的指南中阐述了引起复发性流产的多种原因，包括流行病学因素、血栓前状态（prethrombolic state，PTS）、遗传因素、内分泌因素、感染因素、免疫因素等等。其中“原因不明复发性流产”（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），约占30%～40%，对URSA仍处于研究阶段[5]。本研究通过联合疗法治疗不明原因的复发性流产收到良好的效果，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2016年3月～2018年2月来自广元市中医医院60例不明原因的复发性流产患者设为观察组，采用药物联合情绪管理疗法治疗，将文献中采用相同疗法的63例设为文献观察组，采用通用治疗方案64例设为的文献对照组。患者均知情同意，并签署知情同意书。观察组年龄23～38岁，孕周4～8周，流产次数2～5次;与文献组资料患者基本情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2方法  观察组治疗方案：①药物治疗：采取低剂量阿司匹林（辰欣药业股份有限公司，批号：181219204，规格：25 mg/片）50～75 mg/次，口服，1 次/d;低分子肝素钙[6]（江苏大同盟制药有限公司，批号：20181009，规格：1 ml∶5000 IU，） 5000 IU/次，皮下注射，1 次/d;注射用絨促性素（丽珠集团丽珠制药厂， 批号：180603，规格：2000 IU/支），2000IU，肌肉注射，1 次/d;地屈孕酮（雅培贸易有限公司，批号：H20130110，规格：10 mg×20片）10 mg，1 次/8h，首次4片，连续口服至12～16周;③特殊护理病房：设定RSA专科病房，提供专科特殊医疗护理，并同时进行心理疏导;④动态监测：孕早期，根据患者体内人体绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）及孕激素水平，每3～7 d检查1次;每 2～4 周检查凝血功能1次，指标包括部分凝血活酶时间（partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间 （prothrombin time，PT）、血小板计数、血小板聚集率、D-二聚体、血栓弹力图等。依据抗凝血因子 Xa 活性调整 LMWH 剂量;每 1～2 个月监测肝肾功能1次;于孕42天、孕49天、孕80天分别行彩超检查。

1.3观察指标  比较3组治疗后妊娠成功率及副反应发生率。临床副反应主要包括机体感染、臀部硬结以及皮疹等症状。治疗成功标准：妊娠超过11周，且NT检查未见异常，视为妊娠成功。

1.4统计学方法  本次统计分析采用SPSS 19.0分析软件，计数资料使用（%）表示，采用？字2检验，计量资料使用（x±s）表示，采用独立样本t检验，以α=0.05为检验水准，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

本研究观察组妊娠成功率高于文献对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组副反应中1例出现红疹，3例出现红肿硬结等不良反应，其发生率低于文献对照组的，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组妊娠成功率及副反应发生率分别与文献观察组比较，差异无统计学意义（？字2=2.35、0.81，P=0.13、0.37），见表2。

3讨论

复发性流产在临床中病因病机较复杂，约有50% RSA患者未能发现明确的致病因素[8]。研究表明，同种免疫异常与URSA密切相关，主要表现在母亲的免疫系统错误识别来自胎儿父亲的抗原，并且诱发异常的免疫反应，从而导致自然流产[9]。另有研究表明，部分 URSA 的发生与胎盘中血管增生平衡紊乱、内皮细胞增殖和胎儿血液供应不足等密切相关[10]。以往多个研究认为，淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）及静脉注射丙种球蛋白可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局。目前此种治疗方案的有效性尚存在较大争议。2011年RCOG指南也认为，LIT及静脉注射丙种球蛋白等免疫疗法并不能显著提高RSA患者的活产率。因此，不建议对RSA患者常规进行免疫治疗[11]。生理研究认为URSA患者常因反复流产、病因不明，出现压力过大等不良情绪，刺激自主神经系统和下丘脑-垂体-卵巢轴，不仅降低了免疫系统的功能，还影响女性生殖系统的功能，免疫系统的改变也作用于生殖轴，又加重了内分泌紊乱，从理论上支持了心理治疗的重要性。目前尚无明确URSA的治疗方案，且把患者不良心理因素管理纳入诊疗方案中的亦不多见。

目前尚无明确URSA的治疗方案，传统药物保胎方案不能有效提高妊娠率，且在治疗方案中忽略了心理治疗的重要性。本次研究旨在通过联合疗法，提高URSA的妊娠成功率。首先，药物治疗中，除了常规孕激素药物补充治疗外，加用小剂量阿司匹林抑制子宫痉挛性收缩[12]，并同时有效改善子宫血流灌注及有效改善血栓前状态，从而改善URSA的妊娠结局。另加用低分子肝素其机理在于LMWH 除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等[13]，从而改善妊娠结局。其次，反复不明原因流产，使患者精神紧张、情绪消极抑郁，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育。联合疗法注重改善患者心理内环境，设定URSA专科护理病房，通过特殊护理及日常管理情绪改善患者心理环境，提高妊娠成功的机率。本次研究中联合疗法妊娠成功率为90%，其中1例出现红疹，3例出现红肿硬结等不良反应，较传统保胎治疗方案治疗不明原因复发性流产妊娠成功率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，URSA病因病机复杂，临床中能查明原因的较少，对于患者精神及经济压力均较大，除了有效的治疗方案之外，临床特殊专科护理也同等重要。本文推荐联合治疗方案可有效提高妊娠率及改善妊娠结局，是一种值得关注及推广应用的方法。

参考文献：

[1]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss：a committee opinion[J].Fertil Steril，2012，98（5）：1103-1111.

[2]Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.The investigation and treatment of couples with recurrent firsttrimester and second- trimester miscarriage.Green-top Guideline No.17， 2011[EB/OL].https：//www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_17.pdf [2015-06-08].

[3]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].第9版.北京：人民卫生出版社，2018：3-8.

[4]曹泽毅.中华妇产科学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2014：11-20.

[5]李洁.2016年中国“复发性流产诊治的专家共识”与2017年欧洲“复发性流产诊治指南”的解读[J].实用妇产科杂志，2018，34（11）：822-825.

[6]于芳，贾海军，廖飞燕.地屈孕酮对比黄体酮在治疗原因不明复发性流产中的疗效观察[J].罕少疾病杂志，2015（4）：33-35.

[7]Pagnini I，Simonini G，Cavalli L，et al.Bone status of children born from mothers with autoimmune diseases treated during pregnancy with prednisone and/or low molecular weight heparin[J]. Pediatr Rheumatol Online J，2014（12）：47.

[8]張建平，杨春凤.复发性自然流产诊治若干问题[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2015，11（3）：292-296.

[9]Beydoun H，Saftlas AF.Association of human leucocyteantigen sharing with recurrent spontaneous abortions[J].Tissue Antigens，2005，65（2）：123-135.

[10]Krussel JS，Behr B，Milki AA，et al.Vascular endothelial growth factor （VEGF）mRNA splice variants are differentially expressed in human blastocysts[J].Mol Hum Reprod，2001，7（1）：57-63.

[11]中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，2016，51（1）：3-8.

[12]杨钦灵，米建锋.阿司匹林在治疗复发性流产中的应用现状及进展[J].中国医药指南，2011，9（25）：41-42.

[13]赵爱明，乔杰.低分子肝素防治自然流产中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志，2018，38（9）：701-708.

收稿日期：2019-2-25;修回日期：2019-3-18

编辑/冯清亮作者简介：李沙沙（1987.4-），女，河南焦作人，硕士，主治医师，主要从事妇产科疾病的诊疗工作