低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用

陈欣　付帅　孟丽丽等

[摘要] 目的 探讨低分子肝素治疗存在血栓前状态的复发性自然流产（RSA）患者的效果。 方法 回顾性分析2004～2007年在本院就诊的RSA患者203例，经系统的流产病因学检查，存在血栓前状态，排除应用低分子肝素禁忌证，于常规安胎治疗补充黄体酮、叶酸、维生素E的基础上，联合低分子肝素治疗。追踪妊娠结局，记录用药不良反应。 结果 RSA孕妇中低分子肝素治疗前后，ACA阳性率、纤溶异常发生率分别为26.6%、56.7%和3.0%、25.1%，差异有统计学意义（P<0.05）。低分子肝素治疗RSA后，足月活产率为81.4%，早产活产率为9.0%，流产率仅为9.6%。4例在孕期用药过程中出现少量阴道出血，1例患者出现少量牙龈出血，没有孕妇因为阴道出血事件停药。3例孕妇用药后出现肝酶升高，但程度均较轻，最高AST为156 U。无皮疹、过敏、腹泻、恶心、呕吐、头痛等不良反应。 结论 低分子肝素可以显著改善血栓前状态指标，包括ACA、纤溶及aβ2GP1。低分子肝素可以有效治疗RSA，改善妊娠结局，提高RSA妇女妊娠成功率。低分子肝素在妊娠期应用不良反应少，做好监测，可于孕期安全应用。

[关键词] 低分子肝素；复发性流产；血栓前状态

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin（LMWH）in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）and prethrombotic state. Methods The data of 203 patients with RSA in our hospital from 2004 to 2007 were retrospectively analysed.The system examination was used in all patients with prethrombotic state，without contraindications of low molecular heparin.LMWH treatment on the basis of regular therapy like progesterone，folic acid and vitamin E were applied in all patients.Pregnancy outcomes were tracked and drug adverse reactions were recorded. Results Before and after treatment of LMWH，the ACA positive rate was 26.6% and 3.0% respectively，incidence rate of fibrinolytic abnormality was 56.7% and 25.1% respectively，with statistical difference（P<0.05）.After treatment of LMWH，full-term live-birth rate was 81.4%，the premature live-birth rate was 9.0%，the abortion rate was only 9.6%.4 cases appeared a little vaginal bleeding in the process of drug using，1 case with bleeding gums，not interrupt for these reasons.3 cases with mild elevated liver enzymes（highest AST=156 U）.No rash，allergies，diarrhea，nausea，vomiting，headache and other adverse reactions. Conclusion LMWH can significantly improve indicators of prethrombotic state including ACA，fibrinolytic and aβ2GP1.LMWH can effectively treatment of RSA，improve the pregnancy outcome of RSA patients，improve the success rate of pregnancy in women with RSA.LMWH has little adverse reactions during pregnancy，do a good job monitoring，can be safely applied in pregnancy.

[Key words] Low molecular weight heparin；Recurrent spontaneous abortion；Prethrombotic state

血栓前状态定义为多种因素导致凝血、抗凝及纤溶功能失调或障碍的病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变，又称为血液高凝状态或易栓症，可分为遗传性和获得性两大类。前者是由于凝血和纤溶相关的基因突变造成，大多数携带突变基因的患者因没有临床表现得不到诊断，但当此类患者接受到额外的暴露因素如妊娠、口服避孕药后，血栓形成的风险增加，可能表现一些临床症状如早期反复流产、胎儿宫内生长受限、子痫、胎盘早剥等[1-2]。后者主要包括抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。血栓前状态引起自然流产的机制，目前研究较多的是APS，已确定其与早、中期妊娠胎儿丢失有关。本文主要研究低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）治疗存在血栓前状态的复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2004年1月～2007年12月在本院就诊的RSA患者203例，年龄21～44岁，平均30.7岁，流产2～7次，平均2.5次，就诊时为妊娠状态，经系统的流产病因学检查，排除感染、内分泌、生殖道解剖异常及夫妇染色体异常。检查存在下述血栓前状态：抗心磷脂抗体（ACA）阳性，抗β2糖蛋白抗体1（aβ2GP1）≥20 U/ml，纤溶异常（包括FDP、D-二聚体、3P试验中一项或多项异常）或不明原因流产。排除应用LMWH禁忌证，如血友病、急性细菌性心内膜炎、大出血、血小板减少症、活动性消化系统溃疡、肝肾功能不全等。

1.2 研究方法

所有患者自尿妊娠试验确定妊娠起住院，在常规安胎治疗如补充黄体酮、叶酸、维生素E的基础上，联合低分子肝素钙注射液（葛兰素史克，批号：11115179）治疗，维持用量为5000 U，皮下注射，2次/d，至孕14周或各项凝血/纤溶指标转阴停药，部分患者指标持续阳性可延长应用时限或加大用量，最长用至终止妊娠前24 h停药。

1.3 观察项目

观察采用LMWH治疗前后ACA阳性率、aβ2GP1异常发生率、纤溶异常发生率的变化。

1.4 评定标准

ACA三项（IgA、IgM、IgG）中任一项阳性即判为ACA阳性；aβ2GP1≥20 U/ml判为异常；纤溶三项（FDP、D-二聚体、3P试验）中任一项或多项超出参考值范围即判为纤溶异常。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.2 妊娠结局

203例患者中，188例随访至分娩，失访率7.4%。失访主要原因是患者来自广东省之外的其他省份，安胎成功后返回当地分娩，加之联系方式改变，无法追踪。188例患者中，足月活产率为81.4%（153/188），早产活产率为9.0%（17/188），流产率9.6%（18/188）。170例活产孕妇中有5例双胎及1例三胎，活产新生儿例数为177例。新生儿平均出生体重（3.24±0.68） kg，胎龄（38.0±1.8）周，Apgar评分8～10分者共计159例，新生儿窒息（Apgar评分≤7分）共18例。

2.3 孕期并发症发生情况

203例孕妇中，胎膜早破15例（7.4%），妊娠期糖尿病8例（3.9%），GDM异常3例（1.5%），妊娠期高血压疾病2例（0.98%），FGR 7例（3.4%），巨大儿3例（1.5%），羊水过多2例（0.98%），羊水过少或偏少9例（4.4%），前置胎盘5例（2.5%），胎盘部分植入2例（0.98%）。

2.4 药物不良反应

2.4.1 出血事件 49例孕妇入院时有少量阴道流血或血性分泌物，经阴道检查排除宫颈及阴道病变出血。低分子肝素治疗期间，阴道出血量无明显增加，在联合应用止血药物后出血量渐减少或停止出血。入院时无阴道出血的孕妇，4例在用药过程中出现阴道出血，量少或仅为少量血性分泌物，没有孕妇因为阴道出血事件停药。1例患者出现少量牙龈出血。多数患者出现注射部位皮肤瘀点、瘀斑，无一例皮下血肿或皮肤坏死。未发生血小板减少。

2.4.2 肝脏功能 9例孕妇用药前检查肝功能，存在肝酶轻度升高，用药期间复查肝酶无明显升高，在对症应用护肝药物之后肝酶下降。3例孕妇用药后，出现肝酶升高，但程度均较轻，最高AST为156 U。

2.4.3 其他 没有观察到皮疹及其他变态反应，无腹泻、恶心、呕吐、头痛等不良反应。

3 讨论

3.1 血栓前状态与自然流产

ACA是导致APS的重要原因。研究证实，ACA与RSA存在密切关系。谈蕴珏等[3]研究表明，有>2次自然流产史的妇女，其血清ACA抗体浓度明显高于正常妇女组及不孕妇女组。对ACA阳性妇女的流产后胎盘行病理检查发现，胎盘有一定梗死，镜下可见蜕膜血管病变及纤维素样坏死等病理改变，认为ACA导致RSA的病理生理基础主要是ACA引起的蜕膜血管病变及胎盘血管内广泛血栓形成[4-5]。本研究显示，RSA患者ACA阳性率达到26.6%。

aβ2GP1是以β2GP1这种磷脂结合蛋白为靶抗原的一种抗磷脂抗体，是导致APS的主要抗体。aβ2GP1与β2GP1的结合，增强了β2GP1与磷脂表面结合能力，促进磷脂抗原位点的暴露及与ACA的结合，竞争性拮抗活化蛋白C的结合，形成后天的活化蛋白C抵抗，干扰蛋白C对FⅤa的灭活[6]。体外实验发现，aβ2GP1可活化内皮细胞，促进内皮损伤及血栓形成[7-8]；与血小板结合并活化血小板[9]。Zammiti等[10]对200例RSA妇女与200例正常对照妇女测定aβ2GP1，认为aβ2GP1可作为RSA的独立相关危险因素。本组资料显示RSA患者aβ2GP1异常发生率为6.4%。

纤溶是血栓形成后的一种代偿性调节机制。Sarig等[11]研究表明，在存在血栓前状态、PC抵抗和PS降低时，D-二聚体显著升高。在RSA患者中，通常存在血液高凝状态伴局限性纤溶亢进。纤维蛋白降解产物FDP、D-二聚体作为纤溶系统激活的分子标志物，反映的血栓前状态表示已产生轻度凝血-纤溶反应的病理变化，其可作为诊断血栓前状态较特异的指标。在本组资料中，纤溶异常的发生率达到56.7%。

3.2 LMWH的治疗作用

LMWH是由普通肝素经过酶或化学解聚产生的小分子片段产物，由于其生物利用度高，副作用小，自20世纪80年代问世以来，已作为经典的抗凝抗栓药物应用于临床，如心血管内科、整形、矫形外科，在血栓性疾病的预防及治疗中发挥重要作用。

在产科，肝素可用于多种妊娠合并症、并发症的治疗。随着对RSA病因学的深入研究，LMWH对RSA伴有血栓前状态的治疗效果已得到认同[12-13]。

LMWH具有抗凝、抗栓作用，其作用的发挥主要通过抑制凝血酶Ⅱa和凝血因子Ⅹa的活性来实现。LMWH不能溶解已形成的血栓，但可通过抗凝而预防血栓滋长和复发，促进早期血栓的自溶[14]。

除抗凝、抗栓作用外，LMWH对ACA抗体的产生、活性的发挥也有明显影响。Rodney等[15]发现LMWH对ACA的活性具有剂量依赖性抑制作用。多项研究资料表明，LMWH应用后患者具有较高的ACA转阴率[16]。在本研究中，ACA阳性率也由治疗前的26.6%下降至治疗后的3.0%，机制尚不明确。

LMWH尚能与包括β2GP1在内的许多蛋白结合，Halbmayer等[17]对56例多次IVF失败患者进行研究认为，LMWH对aβ2GP1具有确定的影响。本研究中，应用LMWH治疗后，aβ2GP1异常发生率下降。LMWH对aβ2GP1的具体作用机制尚未明确。

此外，应用LMWH治疗后，纤溶异常的发生率明显降低，作用机制可能是LMWH抑制凝血系统的活化，防止纤溶酶原消耗性下降及FDP、D-二聚体的上升。

3.3 LMWH治疗对妊娠结局的影响

研究表明，未经治疗的RSA妇女，其再次妊娠结局较差，活产率只有20%左右，而早孕期及早应用LMWH治疗可明显提高活产率。

国内外多项研究表明，应用LMWH治疗RSA可以有效提高安胎成功率。Tzafettas等[18]对51例RSA孕妇应用LMWH治疗，成功率达84.3%。Brenner等[12]对50例由血栓前状态引起的反复妊娠丢失患者孕期应用LMWH，治疗成功率为75%。在本组资料中，RSA孕妇应用LMWH治疗后，足月活产率为81.4%，早产活产率为9.0%，流产率仅为9.6%。新生儿体重平均（3.24±0.68） kg，平均胎龄（38.0±1.8）周。由于胎儿珍贵，多数RSA孕妇选择择期计划分娩，一般在38周左右终止妊娠。

3.4 LMWH用药安全性及副作用

LMWH为妊娠期FDA分类B类药物。对母体的不良作用主要是出血、血小板减少、变态反应及骨质疏松等，亦有文献报道LMWH致肝损害的病例。Greer等[19]对2777例妊娠期使用LMWH的孕妇总结安全性及有效性，出血事件发生率1.98%，皮肤变态反应发生率为1.85%，血小板减少发生率为0.11%（其中无肝素诱导的血小板减少），骨质疏松发生率为0.04%。

对于有阴道出血的孕妇，本研究应用LMWH，观察发现药物的使用并不增加阴道出血量，在联合应用止血药物作用下，出血量渐减少。多数患者出现注射部位皮下淤血、瘀斑，但不影响治疗，亦未有孕妇因此停药，没有患者出现皮下血肿。3例孕妇用药后出现肝酶升高，但程度均较轻，且没有证据表明与该药物相关。没有观察到皮疹、其他变态反应以及腹泻、恶心、呕吐、头痛等不良反应。为了预防LMWH导致骨质疏松，孕2个月可给予孕妇补充钙剂。

对胎儿的影响方面，目前未发现肝素有致畸作用，LMWH不通过胎盘，不会增加胎儿出血事件的发生，另外LMWH不分泌于乳汁中，因此在妊娠期及哺乳期均可安全使用。

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（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：李亚聪）

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（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：李亚聪）

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（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：李亚聪）