基于数据挖掘的针药结合治疗卵巢早衰的临床规律

徐倩倩 张春兵 沈梅红 方晨晨 沈洁 李茜

(南京中医药大学 1附属医院，江苏 南京 210029；2基础医学院；3第二临床医学院；4针药结合重点实验室)

卵巢早衰(POF)是指妇女在40岁以前发生以血清促性腺激素升高和低雌激素水平为特征的疾病，常有闭经、月经稀发、不孕、烘热汗出、心烦易怒、阴道干涩等临床症状〔1〕。近年来，发病率逐渐增高并且呈年轻化趋势〔2〕，西医治疗因其禁忌证、短期副作用及长期使用有致癌风险而有局限性，针药结合治疗POF疗效显著、副作用小，为了探索其临床规律，通过中国知网(CNKI)、维普、万方数据库，对2007年1月到2017年12月针药结合治疗POF的中文文献进行了检索分析，以期为临床针灸结合中药综合治疗提供直接可靠的思路和参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 搜索近10年于CNKI、万方、维普里收录的关于针药结合治疗POF的临床研究。

1.2检索方法 检索限定词为“卵巢早衰”或含“闭经”、“不孕”分别与“针药结合”、“灸药结合”进行组合检索，检索CNKI、万方、维普数据库。

1.3纳入与排除标准 纳入：①诊断为POF标准明确，排除其他疾病;②治疗方法以针药结合为主；③临床方案设计合理，设对照组，疗效明显；④有具体的针灸组方和药物处方。排除：①对于POF治疗冗杂缺乏针对治疗；②针灸和药物组方模糊；③综述、个案报道、动物实验研究类文献；④数据重复引用的文献，仅取1次；⑤主要治疗含有西药类文献。

1.4数据的规范化 参考《中药学》〔3〕、《针灸学》〔4〕，分别对药物名称和分类、腧穴名称和归经均进行规范化处理。

1.5数据的挖掘 运用Excel2010建立数据库，应用统计学软件SPSS22.0、Clementine12.0分别进行描述性分析、聚类分析及关联规则分析。

2 结 果

2.1关联规则分析 将使用频次≥8次的腧穴和中药作为高频药穴进行关联规则分析，设置支持度≥10%，置信度≥80%，共获得关联规则125 778条；本研究将支持度≥35%，置信度=100%的43条关联规则列表，见表1。置信度表示前项出现条件下后项出现的概率，支持度表示前后项同时出现的概率。

表1 治疗POF高频药穴关联规则表

2.2频次分析

2.2.1腧穴频次分析 对纳入文献的36条处方进行腧穴频次分析，结果显示在本研究中治疗POF共涉及54个腧穴，使用总频次共267次。将腧穴按照降序方式依次排列，显示针药结合治疗POF时，频率≥3次的腧穴依次为：三阴交(31次)、关元(23次)、足三里(17次)、肾俞(15次)、气海(13次)、血海(13次)、子宫(13次)、太冲(13次)、脾俞(11次)、中极(9次)、次髎(9次)、肝俞(9次)、太溪(8次)、归来(7次)、命门(6次)、天枢(4次)、膈俞(4次)、气穴(4次)、中院(3次)、神阙(3次)、期门(3次)、水道(3次)、丰隆(3次)、腰阳关(3次)，使用频次最高的腧穴依次为三阴交、关元、足三里、肾俞。

2.2.2经脉频次分析 结果显示共涉及9条经脉与奇穴腧穴。选用腧穴所在经脉频次大于30次的依次为足太阳膀胱经(64次)、任脉(55次)、足太阴脾经(49次)、足阳明胃经(34次)。

2.2.3单味药频次分析 药物频次分析发现共涉及107味中药，使用总频次564次，将使用频次≥5次的药物按照降序排列，依次为：熟地黄(31次)，当归(28次)，菟丝子(27次)、淫羊藿(21次)、山药(21次)、枸杞子(19次)、甘草(17次)、白芍(16次)、山茱萸(15次)、茯苓(14次)、杜仲(14次)、丹参(14次)、女贞子(11次)、牛膝(11次)、鹿角胶(11次)、香附(10次)、川芎(10次)、柴胡(10次)、白术(10次)、马戟天(10次)、紫河车(9次)、赤芍(9次)、郁金(8次)、黄芪(7次)、党参(7次)、丹皮(7次)、续断(6次)、仙茅(6次)、酸枣仁(6次)、何首乌(6次)、桃仁(6次)，肉桂(5次)、肉苁蓉(5次)、墨旱莲(5次)、鸡血藤(5次)、浮小麦(5次)。

2.2.4药物分类使用频次分析 将处方中中药按其主要功效归类、统计，结果显示共分为16类，补益药使用频次最高(330次)，而后依次为活血化瘀药(71次)、清热药(30次)、收涩药(24次)、安神药(23次)、利水渗湿药(21次)、理气药(20次)、解表药(16次)、温里药(12次)、平肝熄风药(4次)、化痰药(4次)、止血药(3次)、祛风湿药(3次)、消食药(2次)、泻下药(1次)、化湿药(1次)。

2.3聚类分析 对使用频次≥8次的腧穴和中药进行系统聚类分析，图1，图2可见，按群集数10来分，得出10个有效聚类群：甘草-茯苓-白术-柴胡、川芎-赤芍-气海、郁金-女贞子-足三里、白芍-子宫-紫河车、巴戟天-香附-鹿角胶-次髎-中极、山茱萸-牛膝-杜仲-丹参、太溪-太冲-血海-肾俞-肝俞-脾俞、山药-枸杞子、淫羊藿-熟地黄-菟丝子、三阴交-当归-关元。

将其分为两大类，经分析发现一类为重点药穴，一类为辨证药穴。

图1 治疗POF高频药穴聚类树形图

图2 治疗POF高频药穴聚类冰状图

3 讨 论

《素问》:“帝曰:调此二者奈何?岐伯曰:能知七损八益，则二者可调，不知用此，则早衰之节也。年四十，而阴气自半也,起居衰矣。”书中首次提到“早衰”，并提出早衰时间界限为四十岁，与西医对POF的年龄范围一致〔5〕。POF属中医“闭经”“血枯”“不孕”等范畴，临床多用人工周期疗法，但该方法见效较快但不能治其本，停药后复发，长期性激素的使用也会有增加诱发子宫内膜癌、乳腺癌的可能〔6，7〕。祖国医学多倡导选用针药结合从多方位多层次多靶位综合治疗POF。祖国医学认为肾为先天之本，主生殖，肾藏精，肾又为冲任之本，天癸的产生依赖肾精的充足，肝肾乙癸同源，女子以肝为先天、以血为用，脾乃后天之本。故POF的病机多责之于肾〔8〕，涉及肝脾功能的失常，本病辨证以肾虚为本，常兼有血瘀、气郁。治疗以补肾为本，兼以活血化瘀、疏肝理气并重视顾护脾胃，调和冲任气血。

本研究结果显示针药结合治疗POF，主要选用足太阳膀胱经、任脉、足太阴脾经、足阳明胃经上的腧穴，与田梦等〔9〕人分析针灸治疗POF的针灸选用经脉一致。其中使用较多的腧穴为三阴交、关元、足三里、肾俞、气海、血海、子宫、太冲等，可协同补肾阴、疏肝气、理脾胃、调补冲任气血、顾护正气，正合本证病机。联合使用的中药大多为补虚药、活血化瘀药等。补肾活血中药可使卵巢内残存的少数滤泡能得以复苏，可恢复部分卵巢功能，有活血化瘀改善微循环作用的丹参与补肾药同用，具有明显的促排卵作用〔10〕。使用较多的药物为熟地黄、当归、菟丝子、淫羊藿、山药、枸杞子、甘草、白芍、山茱萸等，大多归属于肾、脾、肝经，具有补肾、活血、调经和疏肝理气之功，针灸腧穴和中药的使用均与本病的病机病证相一致。

对选穴用药采用关联规则分析，补肾为本，调补肝脾。本研究结果显示熟地黄分别与淫羊藿、山药的相关性最高，腧穴与药物相关性最高的是熟地黄-山药-三阴交。熟地黄为补益肝肾要药，淫羊藿补肾阳，山药平补肝脾肾。熟地与淫羊藿相配专补肝肾、调和阴阳，熟地黄与山药相配补肾强阴，三阴交为足三阴之交会穴，乃妇科要穴，三者配伍补肾填精、调补肝脾。

本研究对使用较多的腧穴和药物进行聚类分析，重视冲任气与血的和、畅、旺，分析得出10个有效聚类群，腧穴中药被分成2大类，第一大类为当归-三阴交-关元-枸杞子-山药-菟丝子-熟地黄-淫羊藿，当归补血活血，三阴交活血调经，关元为任脉要穴、调冲任培元气，枸杞子、菟丝子补肾益冲任，熟地黄滋阴补血，淫羊藿补肾阳。此组药穴通调冲任补肾活血、气血阴阳兼顾，整体调节卵巢功能〔11〕，是治疗POF的重点药穴。第2大类为辨证药穴，聚成3小类，第1小类“脾俞-肝俞-肾俞-血海-太冲-太溪-丹参-杜仲-牛膝-山茱萸”；肝俞、脾俞、肾俞、太溪、山茱萸、杜仲调补肝脾肾、阴阳兼顾。血海、丹参养血活血，牛膝补肾引药下行，使肾中阴平阳秘、精血旺盛。故该类药穴组重在调和肝脾肾之阴阳。第2小类“女贞子-郁金-足三里-紫河车-子宫-白芍-香附-巴戟天-中极-次髎-鹿角胶”女贞子、紫河车、子宫、鹿角胶、足三里补益精血，香附、郁金，活血化瘀疏郁，白芍、中极补中有通，通中寓补，此组药穴从血的角度养血活血祛瘀，使血海如期满溢，促进排卵〔12〕。第3小类“白术-茯苓-柴胡-甘草-赤芍-川芎-气海”，白术-茯苓-甘草健脾益气助运化，补而不滞〔13〕。赤芍-川芎-气海使任脉经气畅旺，此组药穴从气出发，疏肝理气益气。

综上所述POF病因病机虽复杂，但是治疗仍有规律。临床运用时因证因症合理组合运用加减重点药穴与辨证药穴，紧扣肾虚一以贯之，调补肝脾肾三脏兼以活血化瘀、疏肝理气并重视脾胃、充养冲任气血。纵观近10年针药结合治疗POF的文献，各医家学者辨证论治的同时也出现针灸药物处方有较强的自主性，POF的诊断依据缺乏统一的标准，并且POF病程长，属于慢性病，对于其治疗缺乏复发率与长期疗效的统计，因此需要进一步合理规范针药结合治疗POF的临床研究。