非霍奇金淋巴瘤新型药物及新型疗法研究现状

艾菁 陶丽菊

【关键词】 非霍奇金淋巴瘤;新型药物;治疗

中图分类号：R733.4 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.03.016

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）是血液系统常见的恶性肿瘤，其发病率及病死率呈上升趋势，已严重威胁人类健康和生命。随着免疫学及分子生物学的发展，NHL的分型越来越细，治疗的个体化要求也越来越高。最初标准的治疗方案CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）虽可使大部分患者病情得到缓解，但不能长期控制疾病，耐药性强，易复发。近年来，新型药物以及新型治疗方法的出现，给NHL患者带来了福音，显著提高了治愈率。本文对近年来非霍奇金淋巴瘤新型药物及新型疗法研究现状作一综述。

1 CD20单克隆抗体

利妥昔单抗（rituximab，R）是人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，是第一个用于B细胞恶性肿瘤的靶向治疗药物。将其与化疗相结合，能显著提高缓解率和无进展生存期（progression free survival，PFS），且不良事件发生较少。对于其中一些患者，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）等患者的总生存率明显提高，并且在FL以及MCL的维持治疗中能改善PFS[1]。在一项临床研究中，35例FL患者接受了R-CHOP治疗，结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）为97%，5年总生存率为92%，5年PFS率为70%，在PFS>5年的15名患者中，只有1名患者表现出疾病进展[2]。一项回顾性研究对使用利妥昔单抗治疗的DLBCL患者进行了10年随访，结果显示中位总生存期（overall survival，OS）为124个月，10年OS率和PFS率分别为51%和72%[3]。诸慧等人[4]对国内外已公开发表的利妥昔单抗联合CHOP方案治疗中国人群DLBCL的效果进行系统评价，结果发现利妥昔单抗联合CHOP方案的完全缓解率（complete response rate，CRR）、总有效率、总生存率明显高于单用CHOP方案。由于利妥昔单抗能获得如此成功的临床疗效，推动了其他抗CD20单克隆抗体的发展，例如obinutuzumab、ofatumumab、veltuzumab和ocrelizumab等，但都难以取代利妥昔单抗。

2 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，以高亲和力与布鲁顿酪氨酸激酶结合，抑制B细胞受体信号传导，降低B细胞活化和诱导细胞凋亡，从而发挥抗B细胞肿瘤作用。Advani等[5]最先对依鲁替尼进行了临床试验，试验纳入了56例复发难治性B细胞恶性肿瘤患者，结果显示50例可评估患者的ORR为60%，其中CRR为16%，所有患者的中位PFS为13.6个月。在血液恶性肿瘤中，依鲁替尼表现出极强的抗肿瘤活性，在NHL中最显著的是MCL。Wang等[6]对111例接受依鲁替尼治疗的MCL患者的疗效进行评估，结果观察到ORR为68%，其中CRR为21%，中位PFS为13.9个月，18个月的OS率为58%。除此之外，依鲁替尼在DLBCL、FL患者治疗中也表现出了活性。Wilson等[7]的临床试验结果显示，用依鲁替尼560 mg治疗70例DLBCL患者，ORR为22%，其中CRR为5%。DAWN研究评估单药依鲁替尼在治疗复发难治性FL患者中的有效性和安全性，110例FL患者每天接受560 mg的依鲁替尼治疗，中位随访27.7个月，ORR为20.9%，CRR为11%，中位PFS为4.6个月，30个月的OS率为61%[8]。作为单药，依鲁替尼的有效性及安全性已被证实，部分研究者将其与传统化疗方案联合用于治疗NHL也取得了良好的疗效，在Younes等[9]的试验中，32例CD20阳性的B细胞NHL患者接受依鲁替尼联合R-CHOP治疗，ORR为94%。如何将依鲁替尼与其他新型药物结合，用于治疗更多的血液系统肿瘤，使更多的患者受益，还需要进行更多的临床研究。

3 血管内皮生长因子受体-2抑制剂

众所周知，肿瘤的发生与转移和异常的促血管生成通路有关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管生成中起着重要作用，VEGF受体是其中关键的调节剂，VEGF受体-2是VEGF诱导血管发生信号转导的主要介体，作为一个新靶点，VEGF受体-2可能成为抑制肿瘤诱导血管生成的有效途径[10]。阿帕替尼是最新的口服抗血管生成剂之一，是VEGF受体-2的抑制剂，在恶性肿瘤中表现出令人鼓舞的抗癌活性，包括胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肝细胞癌等[11]。目前多项研究已证实了阿帕替尼在治疗其他系统肿瘤中的疗效及其可耐受的安全性。在血液系统肿瘤中，也进一步证实了这一点，一项开放性研究显示，21例复发难治性NHL患者每天接受口服阿帕替尼500 mg治疗，ORR为47.6%，其中CRR为9.5%，中位OS为7.3个月，中位PFS为7.1个月，最常见的不良事件为蛋白尿（47.6%）和高血压（42.9%）[12]。

4 免疫抑制剂

来那度胺是一种口服免疫调节剂，具有直接的抗肿瘤作用，也能通过调节肿瘤细胞微环境间接作用于多种免疫细胞，包括B、T、NK和树突状细胞，从而诱导细胞的凋亡。最初NHL-001试验[13]评估了单药来那度胺在43例惰性的复发难治性NHL患者中的疗效，结果显示ORR为23%，其中CRR为7%，中位PFS为4.4个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为16.5个月。随后NHL-002试验[14]纳入了49例侵袭性复发难治性NHL患者，用单药来那度胺治疗后，ORR为35%，中位PFS为4个月，中位DOR为13.7个月。在北美及西欧进行的NHL-003试验中[15]，用单药来那度胺治疗217例侵袭性复发难治性NHL患者，ORR为35%，中位PFS为3.7个月，中位DOR为10.6个月。这些试验都证实了单药来那度胺在复发难治性NHL患者中的活性。之后，我国李晋文等[16]采用meta分析方法对国内外来那度胺联合利妥昔单抗治疗MCL的临床疗效进行评价，结果显示治疗的总有效率為64%，初始患者的总有效率为85%，难治复发患者的总有效率为51%。显而易见，来那度胺在NHL患者治疗中的疗效已经得到了认可，并且通过调整剂量及其他的支持疗法，来那度胺在NHL患者治疗中的安全性是可预测和可控的。

5 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）

组蛋白修饰是由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）之间的平衡控制。在很多肿瘤中，研究发现乙酰化水平的改变和各种HDAC的突变及异常表达是肿瘤发生及进展的原因[17]。HDACI是一类金属蛋白酶，通过修饰基因表达起作用，调节HDAC的活性，从而控制肿瘤的进展。尽管HDACI在治疗T细胞淋巴瘤方面表现出良好的活性，但在DLBCL患者中的疗效相对较低[18]。帕比司他是一种HDACI，Pera等[19]通过代谢组学分析，发现帕比司他用于治疗DLBCL患者，能改变患者的脂质代谢，特别是影响胆碱代谢，从而增加抗淋巴瘤作用。一项Ⅱ期临床试验[20]评估了帕比司他联合利妥昔单抗用于治疗18例DLBCL患者的疗效及安全性，结果显示有2例患者部分缓解，缓解持续时间分别为51天和60天，试验中最常见的不良事件是血小板减少症、疲劳、贫血、腹泻和恶心。这些数据表明，帕比司他与利妥昔单抗联合方案仅适用于部分DLBCL患者，且不良事件较多。因此需要更深入地了解HDACI的生物学效应，以便更好地用于治疗NHL患者。

6 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法

利妥昔单抗使非霍奇金淋巴瘤患者的治愈率及预后有了明显提高，但有很多患者仍会复发，后来人们发现这些患者的肿瘤细胞表面只表达CD19抗原，因此抗CD20单克隆抗体对该类患者并无明显的治疗作用，因此迫切需要探索新的治疗方法。CAR-T细胞是从患者的血液或肿瘤组织中提取T淋巴细胞，通过基因修饰的手段使T淋巴细胞表达特异的CAR，再特异性识别靶抗原杀伤靶细胞。Axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）是一种抗CD19的CAR-T疗法，最初是由美国国家癌症所开发，最近已被FDA批准用于治疗复发难治性侵袭性NHL。ZUMA-1试验[21]评估了CAR-T细胞免疫疗法用于治疗难治性DLBCL患者，7例患者先接受3天低剂量的化疗（环磷酰胺500 mg/m2、氟达拉滨30 mg/m2），然后再接受KTE-C19治疗（2×106 CAR-T细胞/kg），结果显示，5例患者得到缓解，其中4例患者达到完全缓解，3例患者持续缓解时间均为12个月以上。这项临床试验是FDA批准该产品的基础。由于此方法在DLBCL患者中显示出很好的疗效，更多的研究者们进行了进一步的探索。在一项多中心Ⅱ期临床试验中[22]，纳入了111例NHL患者，其中包括DLBCL、原发性纵隔B细胞淋巴瘤及转化性滤泡性淋巴瘤，首先予低剂量环磷酰胺和氟达拉滨方案预处理，然后再接受KTE-C19治疗，由于有10例患者出现了严重不良事件，因此未能进行评估，对于101例可评估患者，ORR为82%，CRR为54%，中位随访15.4个月，42%的患者仍有反应，40%的患者完全缓解，10个月OS率为52%，治疗期间出现的3级以上不良事件是中性粒细胞减少（78%）、贫血（43%）和血小板减少（38%）。抗CD19的CAR-T免疫疗法在常规治疗失败后的难治性B细胞淋巴瘤患者治疗中的反应率很高，并且许多反应已经持续超过4年，这表明该疗法具有可观的应用前景[23～24]。

7 小结与展望

尽管NHL对全身化疗有效率高，但复发率也很高，其发病率及病死率逐年升高，部分亚型的治疗效果并不理想，因此需要新的药物及治疗方法打破困境。近年来，新型靶向药物及免疫疗法为NHL患者带来了希望，在一定程度上提高了治愈率，并且明显改善了患者的生活质量。但是如何将现有的化疗方案与新型药物及治疗方法结合，用于治疗更多复发难治性NHL患者，并且在提高療效的同时减少不良事件的发生，仍然值得我们更深入的研究，期待更多的临床试验为我们带来更新更有效的治疗药物及方法。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-09-27 修回日期：2018-10-22）

（編辑：潘明志）