复治菌阳肺结核患者治疗成功后再次复发的危险因素分析

杜建 韩喜琴 舒薇 陈梓 谢仕恒 吕晓亚 戈启萍 马艳 刘宇红 李亮 高微微

我国2007—2008年全国耐药基线调查结果显示[1]：复治涂阳肺结核患者总耐药率为55.17%，单耐药率为20.01%，多耐药率为9.51%，耐多药率为25.64%；复治化疗方案中所包括的4种药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素的耐药率分别为38.51%、29.40%、17.18%和37.20%。如此高的耐药率严重影响了复治疗效，并随着结核分枝杆菌的变异和耐药的进展，以及并发其他疾病(如糖尿病)日益增多[2-3]等多种因素的影响，导致复治涂阳肺结核患者采用标准化治疗方案的治愈率大幅度降低，由早年的治愈率90%以上降至60%左右[4-6]。故复治肺结核标准化方案需要调整和更新。为此，我国在2008年至今实施了“十一五”、“十二五”和“十三五”国家科技重大专项，其中设立了复治肺结核化学治疗新方案的研究，目的是要产出适合当前的可靠的复治肺结核新化疗方案，并要经过中远期的随访和验证；新化疗方案不仅要提高复治肺结核的治疗成功率，还要减少复治肺结核治疗成功后的再次复发率，方能认为是可靠的新方案。复治肺结核患者治疗成功后，再次复发客观上存在2种可能性，一是患者虽然为满疗程，治疗算“成功”，但实际上可能治疗“不彻底”，停药后随着患者免疫力的降低出现复发(即内源性再次复燃，简称“再次复发”)；二是复治肺结核患者治疗成功后，可能又受外界结核病传染源传播的影响，而再次感染肺结核(即外源性再次感染)[7]。一般第一种复发情况可能更常见，本研究由于任务所限，故仅能探讨复治肺结核治疗成功后再次复发的相关危险因素，以便从中吸取经验和教训。

资料和方法

一、研究现场与研究对象

1.现场：联合参与国家“十一五”复治肺结核化疗研究(子课题)的国内22家结核病防治机构(简称“结防机构”)，包括结核病专科医院17家和结核病防治所5家。各合作单位对“十一五”期间复治肺结核患者治疗成功者在“十二五”期间进行就地随访和观察。

2.患者纳入标准：(1)第1～2次复治肺结核(即首次复治和二次复治)患者。(2)菌阳(涂阳培阳、涂阳培阴或涂阴培阳)患者。(3)肺内有活动性结核病变的患者。(4)年龄≥18岁，≤65岁的患者。(5)肝肾功能及血尿常规检查正常者。(6)非孕妇；无青光眼、无精神异常、无癫痫者；无长期使用免疫抑制剂者；糖尿病无并发症者。(7)已签署知情同意书者。(8)经项目小组讨论，结合患者综合情况同意纳入本项目治疗者。

3.患者排除标准：(1)肺结核并发活动性肺外结核者。(2)非结核分枝杆菌(NTM)肺病患者。(3)涂阳培阴者(注：因部分结防机构纳入患者例数过少，故纳入了少量涂阳培阴患者)。(4)对任何一种(一线)抗结核药物产生超敏反应者。(5)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示为耐多药结核病(MDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)者。(6)妊娠、长期嗜酒者，以及并发急慢性肝炎、矽肺、中重度贫血或血液病、肺原性心脏病、呼吸衰竭和心力衰竭、胃溃疡、肝硬化、HIV感染和(或)AIDS、免疫性疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病、糖尿病并发症、青光眼等眼病者。

4.患者纳入及分组情况：本课题研究对象来自22家结防机构，当地诊断为复治菌阳肺结核患者共400例，其中治疗成功300例、失败51例、丢失33例、死亡3例和产生药物不良反应13例。本研究对其中治疗成功的300例复治菌阳肺结核患者进行跟踪随访近6年。分为未复发组[277例，未复发率为92.3%(277/300)]与再次复发组[以下简称“复发组”；23例，再次复发率为7.7%(23/300)]。本课题治疗转归和随访期间每年的再次复发情况详见图1。

图1 复治菌阳肺结核治疗转归和治疗成功后再次复发情况

二、研究方法

本研究采取多中心、随机、开放、平行、对照的前瞻性队列研究，各个合作单位对就诊于本单位门诊、病房的复治菌阳肺结核患者按随机号1∶1的比例由我单位分配给各合作单位，采用数字表法随机选择符合条件的患者入组。知情同意书均经过首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会答辩通过，伦理证书编号为北京胸科医院(2009)年临审第(13)号。药品统一采购和发放。对治疗成功的300例复治菌阳肺结核患者跟踪随访近6年，随访方式为课题组设立专职人员和各个合作单位的课题负责人与当地结防机构长期保持联系。每一年对合作单位多次督促随访，做到对治疗成功患者每年至少进行1次复查。复查内容包括胸部影像学检查和痰分枝杆菌检测(连续查痰抗酸染色涂片3次，痰罗氏培养和药敏试验1次)。对未复发组和复发组患者分别观察在既往(此次治疗前)累计用药时间、复治次数、此次复治方案、此次治疗服用利福平或利福喷丁(简称：利福类药物)剂量、满疗程治疗结束后胸片显示的空洞是否闭合情况，以及此次治疗前和再次复发后耐药种类等方面进行比较和分析，探讨其再次复发的相关危险因素。

三、质量控制

课题负责单位对各个合作单位进行统一培训，统一实施方案、技术路线和实验室培养方法见文献[6]。制定统一的患者信息表，课题负责单位不定期督导检查记录患者的各种信息；建立了专门的《复治肺结核计算机数据库信息管理系统》，参与课题合作的专业人员分别将各单位收集的患者信息与数据实时录入，课题组人员对录入的信息与数据进行及时核对。

四、判断标准和定义

(1)影像学评价指标见2005年版中华医学会编著的《临床诊疗指南：结核病分册》[8]。(2)细菌学检查按照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[9]制定的标准。(3)定义：①治愈为涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次涂片结果阴性，其中1次是治疗末的涂片。②完成疗程为涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。③治疗成功指治愈例数和完成治疗例数之和。④再次复发是指此次复治成功后，连续随访，期间每年进行胸片和痰标本复查，痰培养出现阳性、同时胸片(或胸部CT扫描)出现新病灶或原有病灶增多、增大，并除外其他肺部疾病的患者，即判定为再次复发。⑤未复发是指此次复治成功后，连续随访，期间每年进行胸片复查，显示病灶稳定，未见新病灶，痰涂片和痰培养检测结果均为阴性。⑥此次复治方案包括优化新方案(高剂量、长疗程和个体化)和复治标准化方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E)。⑦此次低剂量服用利福类药物是指体质量≥50 kg者,每日服用利福平450 mg(利福平每日疗法正确用药剂量为体质量<50 kg者，每日服用利福平450 mg；体质量≥50 kg者，每日服用利福平600 mg)。另外，低剂量服用利福喷丁间歇疗法为，体质量≥50 kg者,与体质量<50 kg者一致，服用利福喷丁450 mg (利福喷丁间歇疗法的正确用药剂量为：体质量<50 kg者,服用450 mg；体质量≥50 kg者，服用600 mg)。⑧既往(此次治疗前)累计用药时间是指初治与部分复治(首次复治)时使用一线抗结核药物治疗的时间之和(不包含此次复治的用药时间)。⑨复治次数是指本研究入选患者此前的复治(即：首次复治和二次复治)次数，不包括此次复治。⑩耐药结核病：结核病患者感染的结核分枝杆菌在体外被证实当一种或多种抗结核药物存在时仍能生长。单耐药和多耐药定义详见文献[10]。

五、统计学处理

本研究采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料比较时采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。多因素分析采用前进法二元(Binary)逐步logistic回归分析，以患者是否复发为因变量，以患者一般人口学资料、既往及本次治疗情况为自变量。将所有自变量纳入多因素模型，筛选出差异有统计学意义的因素，自变量赋值如表1所示。

表1 自变量赋值表

注R代表利福平，L代表利福喷丁

结 果

一、两组患者的一般资料分析

复治菌阳肺结核患者并发糖尿病情况，未复发组并发糖尿病38例(占13.7%，38/277)；复发组并发糖尿病7例(占30.4%，7/23)。复治次数，未复发组≥2次15例(占5.4%，15/277)；复发组≥2次3例(占13.0%，3/23)；各组在性别、年龄、BMI、是否并发糖尿病、复治类型和复治次数上的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表2。

二、 单因素分析再次复发组的肺结核患者治疗前后情况

复发组与未复发组的患者在既往(此次治疗前)累计使用一线抗结核药物≥7个月与累计用药<7个月相比，差异有统计学意义(χ2=9.926，P=0.002)。在治疗前药敏试验结果敏感与耐药相比，两组差异也具有统计学意义(χ2=6.690，P=0.010)。复治优化方案在未复发组和复发组分别为：214例和15例；复治标准方案在未复发组和复发组分别为63例和8例，两组复发率分别为6.6%(15/229)和11.3%(8/71)，两组差异无统计学意义(χ2=1.704，P=0.192)。既往和本次使用利福类药物两组间差异无统计学意义(P>0.05)，如表3所示。

表2 一般资料在两组患者中的比较与分析

注“-”表示统计学检验采用“Fisher确切概率法”

表3 既往诊治情况在两组患者中的比较分析

注a：未复发组由于有些项目的患者信息填写不全，故达不到277例。b：再次复发组患者有1例无药敏试验结果。c：R代表利福平；L代表利福喷丁。优化方案见定义⑥

三、复发患者用药情况的多因素分析

结果显示：既往累计用药时间长(≥7个月)、入组时药敏试验结果存在耐药以及本次治疗使用低剂量利福类药物均是患者再次复发的危险因素，OR值分别为4.911、3.085和3.499，P值均<0.05(表4)。

四、两组患者的胸部X线检查显示的病灶变化情况

复治菌阳肺结核治疗成功的300例患者中，其中248例患者有胸部X线摄影检查的完整记录(另有52例患者记录不完整)。在满疗程停药后随访，248例患者中未复发组225例，复发组23例。复发组患者在随访中胸片显示病灶恶化者11例，占47.8%(11/23)；未复发组患者均未显示恶化。复发组患者治疗前并发空洞14例，治疗成功时空洞闭合1例，闭合率为7.1%(1/14)。未复发组患者在治疗前并发空洞183例，其中治疗成功时空洞闭合90例，闭合率为49.2%(90/183)。两组患者在病灶恶化和空洞是否闭合方面比较，差异均有统计学意义(χ2=113.100和χ2=9.246，P<0.001和P=0.002)(表5)。

五、复治患者治疗成功后再次复发率、复发时间和耐药情况

本课题对满疗程治疗成功者每年进行随访观察，近6年的时间内再次复发23例，第1、2、3、4、5、6年每年复发例数分别为：9例、6例、6例、1例、1例和0例(图1)。再次复发者在治疗完成后的前3年内复发率最高，达91.3%(21/23)。复发组23例患者的药敏试验结果：其中本次治疗前药物敏感8例，单耐药7例、多耐药7例，涂阳培阴1例；满疗程停药后随访，复发组患者的药敏试验结果：XDR-TB 1例、MDR-TB 5例、多耐药8例，单耐药2例，敏感2例，涂阳培阴5例；其中7例并发糖尿病患者的耐药程度较为严重，分别为XDR-TB 1例、MDR-TB 3例、多耐药1例和涂阳培阴2例。

讨 论

在结核病控制规划中，很少在治疗完成后监测和随访患者的再次复发率[11]。监测和随访患者的再次复发率能直接反映所制定新化疗方案的中远期效果，并评价新化疗方案可靠性，对判断是否为值得信赖的化疗方案很关键。本研究首次观察了长达近

表4 影响再次复发的多因素分析

注RL分别代表利福平(R)和利福喷丁(L)

表5 不同随访项目在两组患者中的比较

注表中为有胸部X线检查完整随访记录的患者例数，其中“随访近6年胸片显示结核病灶”复发组为23例，未复发组为225例；“并发结核空洞”复发组为14例，未复发组为183例6年的随访结果，并对临床所遇见的和所困惑的实际问题进行了探讨，发现了再次复发的相关危险因素。

本研究复治肺结核患者治疗成功后再次复发者共有23例，再次复发率为7.7%(23/300)；在治疗完成后的前3年内复发率最高，达91.3%(21/23)。其中复治优化方案的再次复发率为6.6%(15/229)，复治标准化疗方案的再次复发率为11.3%(8/71)，虽然优化方案的再次复发率低于复治标准化疗方案，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。上海沙巍等[12]也得出相同的结论。说明优化方案对于复治患者满疗程时的治疗成功率是有即刻影响的[13]；而对治疗成功后的再次复发则可能受其他因素影响，比如受其他潜在“隐患”因素的影响，而这种“隐患”因素需要较长时间随访和观察方能发现。

本研究复发组与未复发组的患者在既往(此次治疗前)累计使用一线抗结核药物≥7个月与累计用药<7个月相比，差异有统计学意义(χ2=9.926，P=0.002)。说明随着反复用药时间的延长，即药物暴露的时间越长，药物对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)就会逐渐升高，药物治疗的敏感性就会降低，相关研究已证实了这一观点[14-15]。笔者探讨既往累计用药时间的目的，是要阐明反复间断用药的时间越长，在复治时仍使用相同药物和剂量，则治疗失败或复发的可能性会增加。本研究证实了这点(既往累计用药时间≥7个月，复发率就会增加)，故复治时再用≥7个月的相同药物是再次复发潜在的“隐患”之一。

在治疗前药敏试验结果两组比较中，复发组耐药率明显高于未复发组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。耐药是治疗失败的已知因素，即耐药性越严重，治疗失败率越高[16-17]。如果患者耐药性不严重，则可能当时为“治愈”，而过后作为“隐患”可导致再次复发；反之，患者耐药性严重，则可能在治疗6个月时即宣布治疗失败。本研究在入组时已排除了MDR-TB和XDR-TB等严重耐药患者，仅包含敏感、单耐药和多耐药的复治患者，所以此“隐患”通过随访观察才能发现。因此，复治肺结核患者的治疗方案应该把耐药的隐患全部排除，并切实保证复治方案中有5种有效的、敏感的药物方可减少因耐药隐患所致再次复发的可能性。当然这个有效、敏感的药物剂量必须是血药浓度达标的。

本研究300例治疗成功患者在本次治疗期间仍有部分患者使用利福平或利福喷丁剂量不足，即仍然采用低剂量利福类药物；统计分析显示，低剂量使用利福类药物的患者在本次疗程结束后的再次复发率为65.2%，明显高于使用合理剂量的34.8%(表3)；在去除混杂因素进行多因素logistic回归分析后，发现低剂量使用利福类药物为复治肺结核患者再次复发的危险因素。而这种不规范使用利福类药物剂量的情况是结核病专科医院的普遍现象[18]，应该引起业界的足够重视。我国人口营养状态的改善，是引起个体体质量不断增加的因素之一[19]；从住院肺结核患者体质量的调查即可看出，近60年住院肺结核患者的体质量呈现逐渐上升的趋势[20]。近30多年来，我国一直采用的统一治疗剂量已不再适合目前的部分肺结核患者，如此对于部分患者就达不到精准治疗的目的了。近年已有相关研究论证了利福类抗结核药物剂量不足可导致治疗效果差、失败率高，并且容易导致耐药[21]。因此，无论初治或复治患者的治疗方案，利福类药物要按患者体质量给予合理的治疗剂量，必要时可监测抗结核药物的血药浓度以指导精准用药。

在治疗成功后，本次研究对两组患者胸部X线检查显示结核空洞是否闭合进行比较，差异具有统计学意义(χ2=9.246，P=0.002)。观察治疗成功时患者肺部空洞是否闭合的意义，较再次复发时胸片显示结核病灶恶化的意义更大，对如何防止再次复发更有现实意义。相关研究也得出了肺部空洞的存在是结核复发的独立危险因素[22-23]。

尽管复治肺结核并发糖尿病患者在再次复发患者中的构成比较高，达到30.4%(7/23)，并发糖尿病与未并发糖尿病患者比较差异无统计学意义(χ2=3.436，P=0.064)。但本研究显示，并发糖尿病患者中XDR-TB和MDR-TB例数多于未并发糖尿病患者，这是应该引起重视的。Baker等[24]研究证实，并发糖尿病患者的肺结核复发风险明显增加。鉴于上述，今后应该观察停药后并发糖尿病患者的血糖控制情况是否与耐药和复发有关联。

最后，本次研究存在一定的局限性和不足。除对再次复发患者无法鉴别是否为治愈后的外源性再感染外，对个别涂阳培阴者，没有采用介入技术进行活检，难于确定是否为NTM肺病。本研究还缺乏对再次复发患者的临床症状分析，以及对再次复发患者累计用药时间≥7个月与患者病灶大小之间的关系等的研究。虽然多因素分析发现了再次复发的肺结核与多种“隐患”(既往累计抗结核用药时间≥7个月、治疗前存在耐药、再次复治使用低剂量利福类药物，以及治疗结束时胸片显示仍有空洞存在)有相关性，但这还远远不够，需要在今后的工作中进行更加深入的研究，以便得到进一步的证实。

志谢对于以下各合作单位及参与研究工作的人员对本研究所做的贡献表示衷心感谢！首都医科大学附属北京胸科医院临床中心(田希忠、王红)，结核科(陈效友、谢莉)；广东省结核病控制中心(钟球)；天津市结核病控制中心(傅衍勇)；遵义医学院附属医院(陈玲)；北京结核病控制研究所(李波)；原解放军第三O九医院(林明贵)；重庆医科大学附属第一医院结核科(黎友伦)；沈阳市胸科医院(梁煊)；新乡医学院第一附属医院结核科(尚好珍)；河南省疾病预防控制中心结控所(马丽萍)；黑龙江省结核病防治所(闫兴录)；浙江省疾病预防控制中心结核病防治所(王晓萌)；哈尔滨市胸科医院(纪滨英)；内蒙古自治区第四医院(高飞)；湖北省荆州市传染病医院(陈森林)；湖北省荆门市疾病预防控制中心结核病防治所(吴湘)；包头市第三人民医院结核科(闫俊萍)；唐山市第四医院结核科(张朋)；秦皇岛市第三医院结核科(孙瑞敏)；北京老年医院门诊部(曹文利)；徐州市传染病医院结核科(张海晴)；北京京煤集团总医院结核科(陈东进)