隐源性机化性肺炎多次复发2例并复发因素文献复习

于鸿敏 乔华 张向宁

秦皇岛市第一医院呼吸内科 066000

隐源性机化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia，COP)是特发性间质性肺炎的一种，是病因不明的机化性肺炎 (organizing pneumonia，OP)。COP对激素治疗反应好，约70%～80%的患者激素治疗后病灶可完全吸收[1]，但激素减量及停药后复发常见[2]。现就我院2例COP反复复发病例诊疗经过及相关文献总结分析如下。

1 病例资料

例1，男，72岁，主因咳嗽1个月、活动后气短半月入院。患者1个月前无诱因出现干咳，无发热，无乏力、盗汗，症状持续存在，未给予治疗，后出现活动后胸闷、气短，休息后缓解，症状逐渐加重，伴喘息，夜间可平卧。既往无工业毒物、粉尘及放射性物质接触史，有长期吸烟史。入院查体双下肺可闻及爆裂音。入院查血常规：白细胞(white blood cell，WBC)7.05×109/L，红细胞(red blood cell，RBC)3.95×1012/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB)132 g/L，ESR 72 mm/1 h，癌胚抗原 (carcino embryonie antigen，CEA)5.85μg/L，尿常规、肝肾功能、抗中性粒细胞胞浆抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、抗核抗体谱 (antinuclear antibodyspectrum，ANA谱)、抗环瓜氨酸肽 (anti-cyclic citrullinated peptide，Anti-CCP)、抗双链DNA、免疫球蛋白五项、类风湿因子及甲状腺功能均未见异常。结核感染T淋巴细胞监测均为0，支气管肺泡灌洗液：中性粒细胞百分比22%，淋巴细胞百分比36%巨噬细胞百分比42%。血气分析：p H 7.48，PaO273 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaCO231 mm Hg，肺功能：肺活量为预计值的65.6%，第一秒用力呼气容积占用力肺活量的91.33%，残气量占肺总量的27.95%，肺一氧化碳弥散量为预计值的53.3%，为限制性通气功能障碍，弥散功能降低。肺CT示双肺纹理增多，右肺及双肺下叶见片状高密度影，其内见充气支气管影；纵隔内未见肿大淋巴结 (图1)。给予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗肺部病变吸收不佳。后行CT引导下经皮肺穿刺病理回报：(右肺下叶)肺泡间隔增宽，纤维组织增生，慢性炎细胞，肺泡上皮轻度增生，肺泡腔内机化，可见泡沫样组织细胞及少量脱落的肺泡Ⅱ型上皮细胞 (图2)。诊断COP，初始给予甲泼尼龙32 mg口服，治疗2个月病变明显吸收 (图3)，肺功能正常，激素减量，每4周减4 mg，后4 mg维持。患者于治疗1年余药物减量维持4 mg出现第1次复发 (图4)；激素加量至20 mg，口服4周复查病变较前吸收，后逐渐减量至停药；停药后2个月出现第2次复发 (图5)，遂再次给予甲泼尼龙28 mg抗炎治疗，患者在减量至4 mg治疗过程中再次出现第3次复发 (图6)，给予激素加量至20 mg，后甲泼尼龙逐渐减量至停药，整个病程持续4年余。该患者在服用激素2年半时，出现右下肢肿物 (图7)，后行右大腿皮下肿物切除术。术中留取病变组织及液性物送病理检查、细菌培养。病理诊断：(右大腿后侧)横纹肌及脂肪组织内见大量中性粒细胞浸润，泡沫状组织细胞增生，病变符合脓肿。细菌培养：奴卡菌感染。后给予口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶 (片剂，0.4/0.08 g)2片每日2次治疗40 d后，伤口愈合良好。患者随访至今未发现COP再次复发。

例2，女，57岁，主因胸闷、气短11 d，发热伴咳嗽6 d入院，患者胸闷、气短活动后明显，休息后好转，伴发热，体温最高38℃，无畏寒及寒战，伴干咳，无咳痰。入院查体：右肺闻及湿性啰音。辅助检查：血常规 WBC 8.77×109/L，RBC 3.93×1012/L，HGB 117 g/L，中性粒细胞百分比75.3%，淋巴细胞百分比13.2%，ESR 44 mm/1 h，CRP 33.07 mg/L。尿常规、肿瘤标志物、肝肾功能、ANCA、ANA 谱、抗 CCP、抗双链DNA、免疫球蛋白五项、风湿三项、甲状腺功能均未见异常。结核感染T淋巴细胞监测均为0，支气管肺泡灌洗液：中性粒细胞百分比13%，淋巴细胞百分比45%，巨噬细胞42%。肺CT示右肺下叶见团片状致密影，内见含气支气管走行 (图8)。给予哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，复查肺CT双肺见多发片状磨玻璃密度增高影，原有病变未见明显吸收。后行CT引导下经皮肺穿刺，病理回报：(右肺穿刺)穿刺肺组织，部分肺泡腔见机化，伴肺泡间隔增宽，可见淋巴细胞 (图9)。诊断COP，初始给予口服甲泼尼龙32 mg，口服激素治疗后咳喘症状明显减轻，肺部病变吸收好转，激素逐渐减量4 mg/4周，于治疗第6个月，药物减量维持8 mg过程中出现复发 (图10)，激素加量至20 mg后病变吸收好转，后激素逐渐减量至停药，总疗程1年半，随访至今未再次复发。

图1 双肺下叶见片状高密度影，其内见充气支气管影

图2 右肺下叶穿刺病理示肺泡腔内见机化 HE染色×100

图3 双肺斑片影较前吸收

图4 左上肺新发斑片状密度增高影

图5 双肺多发斑片条索状密度增高影，可见支气管充气征

图6 右下肺斑片状密度增高影，右侧少量胸腔积液

图7 右腿股二头肌长头内见梭形异常信号影

图8 右肺下叶见团片状致密影，可见含气支气管征

图9 右肺穿刺病理示肺泡腔内见机化 HE染色 ×400

图10 左肺上叶可见大片状密度增高影

2 讨论

OP是以细支气管、肺泡管、肺泡腔内肉芽组织栓形成为病理特点的间质性疾病。OP分为原发性和继发性两种，其中原发性OP病因不明，又称为COP；继发于其他已知原因的称为继发性机化性肺炎 (secondaryto other knowncauses，SOP)。COP多亚急性起病，以干咳、活动后呼吸困难为主要表现，可有发热、食欲减退、体质量下降等症状，通常诊断时间6～10周。体检可发现散在湿性啰音，可闻及爆裂音，约1/3患者体格检查正常。北京协和医院18例COP患者临床表现[3]均有咳嗽，其中12例有发热，11例有胸闷、气短。上述2例患者以胸闷、气短及咳嗽为主要表现。COP影像学可表现为双肺多发斑片影、弥漫性间质影及孤立局灶病变，也可见反晕征。李惠萍等[4]总结25例COP的影像学改变，有 “五多一少”特点，多形态、多发性、多变性、多复发性、多双肺受累、蜂窝肺少见。胡栗等[5]的研究也同样显示COP以实变影和/或肺磨玻璃密度增高影多见，可有结节影及肿块影，网格影、线状影、条带状阴影及胸膜渗出影少见。有报道显示高分辨率CT在COP出现磨玻璃影、下叶实性结节影及反晕征的病例诊断中具有重要意义[6]。沈威等[7]研究显示COP与结缔组织病相关性机化性肺炎 (connective tissue disorderrelatedorganizing pneumonia，CTDOP)在高分辨率CT上均表现为双肺胸膜下分布的斑片状实变影、条索状影及磨玻璃影，二者差异无统计学意义。在魏淑珍等[8]的研究中也同样得出COP和SOP患者的临床表现和影像学检查结果相似，且无特异性表现。COP的诊断主要依赖于临床放射性特征和典型的病理学改变；近年来随着经皮肺穿刺等检查的广泛普及，该病的诊断明显提高，上述2例患者均通过经皮肺穿刺病理明确诊断。

COP对激素治疗反应良好[9]，应用激素后临床症状在48 h内好转，大部分患者会在治疗72 h至1周后出现明显临床症状的改善，胸部影像学完全正常通常需要数周。有报道显示接受长期大环内酯类药物治疗后疾病缓慢改善[10]；在Radzikowska等[11]的研究中显示克拉霉素可用于COP，且对于肺功能正常的患者，该疗程更短、患者易耐受、不良反应小，同时复发率更低。

近年来对于OP的临床特征、影像学特点及诊治经验报道较多，但对于其复发及预后相关因素的分析相对较少。已经发现体内血清半乳凝素9(Galectin-9)通过结合T细胞表面抗原CD44而发挥免疫调节作用，通过抑制成纤维细胞增殖及诱导其凋亡进而阻断间质性肺炎的发生[12]。郭祥君等[13]的研究发现在COP患者血清中Galectin-9的水平明显升高，且血清中Galectin-9的水平与COP患者病变面积呈正相关，治疗后血清中Galectin-9的水平下降，考虑血清中Galectin-9的水平可用于辅助诊断COP及评估患者病情严重程度及预后。COP多于激素减量及停药期间复发。Lazor等[14]报道COP患者总复发率58%，其中31%复发1次，27%复发2次以上。上述2例患者均于减量及停药时复发，符合上述研究结果。Nishino等[15]分析了COP的复发与临床病理学特征的关系，考虑肺泡内纤维蛋白含量越高及病变累及的肺叶越多 (≥3个)越容易复发，而且可以通过这些特征确定需要加强激素治疗的患者。既往有研究显示[16]，COP复发与用力肺活量 (forced vital capacity，FVC)、PaO2/吸入气氧浓度(fraction of inspiration O2，FiO2)及血清蛋白水平相关，另外延迟治疗、低氧血症及初始低剂量激素的治疗也影响该病的复发。但在Onishi等[17]的研究中，其对75例OP患者进行回顾性研究，通过对复发组与非复发组患者临床、影像、病理及激素治疗量等多方面进行对比研究后，并未发现上述因素在两组间的差异；该研究指出肺泡灌洗液中性粒细胞比例升高 (中性粒细胞阈值为10%)及病理标本中纤维蛋白沉积水平增高是预测OP复发的重要指标，对于上述两项均不高的患者可给予低剂量激素治疗；同时也提出第1个月内的总激素量与复发无关。本文中报道的2例患者其肺泡灌洗液中性粒细胞比例均升高，均大于10%，与上述研究一致。Saito等[18]通过对确诊COP复发与非复发患者的比较研究中发现，胸部影像学表现，如双肺阴影、牵张性支气管扩张及应用激素治疗后病变部分缓解，可能预测COP的复发。本研究中2例复发患者均为双肺病变；给予激素治疗后病变吸收，复发后给予激素加量，病变均部分缓解，与上述研究结果一致。

长期的应用激素治疗，使得激素相关不良反应增多。Curtis等[19]的研究证实激素相关不良事件的发生与激素剂量相关，需引起注意。本研究中的第1例患者因多次复发，长期应用激素出现奴卡菌感染，经过手术及药物治疗，预后良好。既往我科对于COP患者的诊治过程中也发现长期服用激素后出现结核及真菌感染病例。但上述病例临床特征及影像学均无特异性，需定期进行高分辨率CT随访，出现新发病灶，可进一步行经皮肺穿刺病理明确诊断，防止误诊、漏诊。