老年人耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌支气管-肺感染的临床特点及药敏分析

邹亚宁 蒋军广 崔永亮 刘雪 史江 黄永杰 安金路 刘聪

郑州大学第一附属医院 河南省呼吸疾病研究所老年呼吸睡眠科 450000

不动杆菌属引起的院内感染类型以呼吸道感染最为常见[1-3]。根据2016年中国CHINET细菌耐药性监测结果[4]，鲍曼不动杆菌可对多种抗生素产生耐药。有关报道[5]提示鲍曼不动杆菌感染率与年龄相关，年龄大于65岁患者感染鲍曼不动杆菌比例为60%～64%。老年患者机体免疫力低下，多合并脑血管疾病、高血压、糖尿病等基础疾病，并且多数伴有其他细菌如白色念珠菌、金黄色葡萄球菌等感染[6]。有文献报道[7]高龄肺部多种耐药菌感染多以鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞杆菌多见，且病死率高。临床上对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌大多表现为泛耐药或全耐药，可选择的抗生素有限，老年人因肝肾功能限制可用抗生素更少。本研究旨在研究老年人支气管-肺感染耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem resistantAcinetobacter baumannii，CRAB)的临床特点、危险因素、药敏分析等内容，为CRAB感染的预防、治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集我院2017年1～12月鲍曼不动杆菌老年支气管-肺感染临床资料，共394例。根据菌株对碳青霉烯类抗生素敏感性分为耐药组(CRAB组)及敏感组[carbapenem sensitiveAcinetobacter baumannii(CSAB组)]。CRAB组339例，男233例，女106例；CSAB组55例，男43例，女12例，本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，所有患者知情同意。

1.2 纳入及除外标准 所有患者均于入院48 h后发病，根据2012年中国鲍曼不动杆菌诊治及防控专家共识[8]，诊断标准如下：(1)有发热、白细胞及(或)中性分类增多、C反应蛋白增高等细菌感染等一般表现；(2)有与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出及浸润、实变；(3)连续2次及以上革兰染色镜检合格痰培养结果示鲍曼不动杆菌为单一或者主要菌种；(4)正在接受抗菌药物治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与鲍曼不动杆菌的出现相符合；(5)患者年龄≥60岁。除外标准：(1)定植，即合格痰标本鲍曼不动杆菌培养阳性但无支气管-肺感染的临床表现、体征、实验室依据及影像学表现；(2)合并其他部位感染。

1.3 研究方法 收集研究对象的临床资料：(1)基本资料，包括年龄、性别、基础疾病等；(2)临床表现；(3)实验室检查结果包括白细胞计数、中性粒细胞计数、血气分析相关结果、降钙素原及C反应蛋白；(4)并发症情况；(5)既往应用抗生素情况；(6)药敏实验采用法国生物梅里埃公司全自动鉴定仪及其配套药敏测定板测定最小抑菌浓度(minimal inhibit concentration，MIC)值，采用药敏纸片进行药敏试验。

1.4 疗效标准 根据相关文献资料[9]，将临床治疗效果分为治愈、好转、未愈、死亡。治愈定义为症状、体症消失，血象恢复正常，影像学检查肺部病变吸收，痰培养阴性；好转定义为症状明显减轻，影像学检查肺部病变部分吸收；未愈定义为症状及影像学检查较前继续加重或无明显变化。治疗有效=痊愈+好转。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。数值变量以±s表示，分类变量以率(%)表示，符合正态分布的两组间定量资料的比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的定量资料用中位数(四分位数间距)[M(QR)]表示，比较采用Mann-Whitney U检验，定性资料的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 两组年龄、性别、高血压、糖尿病、心脏病及脑血管疾病病史差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组一般情况比较

2.2 临床表现 CRAB组发热患者比例为76.1%(258/339)，CSAB组发热患者比例为52.7%(29/55)，两组间差异有统计学意义(χ2=8.457，P=0.004)。两组咳嗽及咳痰发生率差异有统计学意义(P＜0.05)，呼吸困难及胸痛发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组呼吸道症状比较[例(%)]

2.3 实验室检查 所有患者均行血常规检查，CRAB组共有310例患者行血气分析检查、287例患者行降钙素原检测、278例行C反应蛋白检测，CSAB组共有37例患者行血气分析检查、34例患者行降钙素原检测、40例行C反应蛋白检测。两组白细胞计数、中性粒细胞计数、氧分压、降钙素原及C反应蛋白差异有统计学意义(P＜0.05)，p H值及PaCO2差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组实验室检查结果比较[M(QR)]

2.4 并发症 CRAB组共有310例患者行血气分析检查，CSAB组共37例，CRAB组Ⅰ型呼吸衰竭比例为30.3%，CASB组为16.2%，差异有统计学意义(χ2=78.044，P=0.000)；CRAB组Ⅱ型呼吸衰竭比例为51.6%，CASB组为40.5%，差异有统计学意义(χ2=78.044，P=0.000)；两组肺性脑病、心力衰竭及肾脏衰竭比例差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组并发症比较[例(%)]

2.5 危险因素 两组呼吸机应用、留置鼻饲管、留置尿管、深静脉置管及纤维支气管镜治疗比例差异均有统计学意义(P＜0.01)。两组既往应用比阿培南及亚胺培南比例差异有统计学意义(P＜0.05)，既往应用左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、依替米星、头孢他啶及美罗培南差异无统计学意义(P＞0.05)，见表5、6。

2.6 药敏结果 CRAB组药敏分析示对多黏菌素的耐药率最低，其次为米诺环素、替加环素及阿米卡星，对其他抗生素均有明显耐药，见表7。

2.7 临床疗效 CRAB组治疗有效率49%(166/339)，CSAB组治疗有效率67.3%(37/55)，两组间差异有统计学意义(χ2=6.349，P=0.012)。

3 讨论

碳青霉烯类抗生素曾作为鲍曼不动杆菌治疗的首选药物，随着其在临床上大规模的应用，鲍曼不动杆菌对其耐药呈逐年上升趋势[2-4，10]。近年来，耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌已经在世界各地多处被报道，临床分离率越来越高。最近一项[11]对老年患者分离细菌的研究发现老年人鲍曼不动杆菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率均大于60%，有文献报道[12]衰老能够加剧鲍曼不动杆菌感染后的病死率且降低对其对抗生素的敏感性。老年群体易成为CRAB感染高危易感人群的原因考虑主要为老年人免疫力下降、合并基础疾病多、营养状态差、肺部感染住院时间长及抗生素应用时间长[7，13]。体温是反映感染患者疾病严重程度的一个指标，CRAB组发热患者为75.1%，明显高于CSAB组的52.7%，说明CRAB感染患者更容易出现发热症状，CRAB感染患者病情更重，更难以控制。本研究CRAB组咳嗽、咳痰的发生率要低于CSAB组，考虑原因为CRAB感染患者病情重，体质差，肺性脑病意识障碍患者多(27.1%)，应用呼吸机比例高(75.5%)，导致患者咳嗽、咳痰症状不能正常表现出来。

表5 两组侵入性操作比较[例(%)]

表6 两组既往应用抗生素情况比较[例(%)]

表7 CRAB组药敏试验结果

CRAB组WBC、NE、PCT、CRP值均高于CSAB组，说明CRAB感染患者炎症反应更强烈。CRAB组PaO2低于CSAB组，其发生呼吸衰竭、肺性脑病概率明显高于CSAB组，与肺部感染较重有关系。CRAB组心力衰竭、肾脏衰竭明显高于CSAB组，与缺氧、体内酸碱失衡、炎症刺激等因素有直接的关系。因此，在临床治疗中，及时控制炎症，必要时应用机械通气，保持呼吸道通畅，对于减少并发症，改善预后有重要意义。

长期住院、入住ICU、机械通气、侵入性操作、基础疾病等因素是患者感染鲍曼不动杆菌的危险因素[14]。本研究中CRAB组接受侵入性操作机率明显高于CSAB组。据相关报道[15-16]呼吸机应用是CRAB所致VAP的重要危险因素。纤维支气管镜、鼻饲管、尿管、深静脉置管的使用，同样会导致耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的感染。侵入性操作接触下呼吸道的概率远大于普通患者，且这些患者病情普遍较重，气道自主保护、洁净能力较差，黏膜免疫力低下，易造成定植或感染。操作过程中也可能出现患者之间交叉感染。因此在临床治疗中，应尽可能减少侵入性操作，或者尽可能缩短呼吸机、鼻饲管、尿管、深静脉置管的应用时间。

CRAB组既往多应用碳青霉烯类抗生素，其使用率高达45%，明显高于CSAB组的10.9%，与CRAB的产生有直接的关系。虽然两组间既往应用左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及头孢他啶的比例差异无统计学意义，但CRAB组上述抗生素使用率较高且耐药率高，也需要引起重视。因此在临床治疗中，应当严格掌握抗生素适应证，以减少耐药细菌的产生。

本研究发现CRAB对多黏菌素的耐药率最低，其次为米诺环素、替加环素、阿米卡星，这与郭嘉红等[17]的研究结果较为相似。CRAB对多黏菌素敏感性最高，相关研究报道了多黏菌素对广泛耐药的鲍曼不动杆菌治疗的有效性[18]。由于多黏菌素肾毒性及神经系统毒性较大，老年人容易出现肾功能不全，故不建议常规应用。米诺环素敏感率为77.9%，CRAB对米诺环素表现出较高的敏感性，结果与相关报道相一致[19]。但目前国内无米诺环素针剂，且大多数CRAB感染患者病情较重，对重症患者不推荐单独使用，临床上多与其他抗菌药物联用。本研究中CRAB对阿米卡星敏感性较好，但氨基糖苷类抗生素多需联合其他抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染，且应用于老年人时易出现肾功能不全，因此老年患者应用受限。替加环素作为一种较新的抗生素，CRAB对其敏感性较高。根据有关研究报道[20-21]，替加环素与其他抗生素联合，不仅有良好的抗菌活性，而且取得良好的治疗效果。目前常用替加环素给药方案为首剂100 mg后50 mg，每12小时1次，静脉滴注，国外有研究[22]发现替加环素100 mg，每12小时1次静脉滴注的给药方案治疗医院获得性肺炎优于常规剂量，并且吴燕华等[23]的研究发现该剂量替加环素治疗泛耐药的鲍曼不动杆菌肺炎效果优于常规剂量组且不良反应差异无统计学意义。国外相关文献[24]建议，抗感染治疗效果欠佳时，替加环素的使用是非常有必要的。

综上所述，临床上CRAB的产生与碳青霉烯类抗生素的广泛应用、侵入性操作有重要关系，CRAB感染患者病情往往较重，对多种抗生素普遍耐药，治疗效果差。在临床治疗中应严格掌握广谱抗生素的应用指征，尽可能减少侵入性操作，缩短侵入性治疗时间。应结合药敏结果选择敏感抗生素，推荐应用替加环素或以替加环素为主的联合抗感染治疗。