盐酸贝尼地平滴丸制备工艺研究

周维利，赵方军，赵艳霞，公为红

(1.山东省食品药品检验研究院,山东 济南 250101；2.山东海王医药集团有限公司，山东 济南 250101)

盐酸贝尼地平为长效的第2代二氢吡啶类钙离子拮抗药，系日本协和发酵工业株式会社研发，于1991年在日本批准上市，剂型为片剂，规格有每片2 mg和4 mg[1]。盐酸贝尼地平在水中几乎不溶，在0.1 mol·L-1盐酸溶液或0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液中几乎不溶，盐酸贝尼地平片口服后从制剂中释放速度较慢，影响疗效[2-3]。以聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)为基质制成滴丸剂，可增加主药的溶出速率，提高血浆浓度，增加药品疗效，确保产品疗效。本试验对滴丸的最佳成型工艺进行了优选，并考察了滴丸的溶出度，为该滴丸的生产提供参考。

1 仪器与试药

DDWJ-IIIS(DWJDW-III)多功能滴丸机(烟台博鑫制药机械有限公司)；ZB-lE型智能崩解仪(上海巴玖实业有限公司)；FA1004N型电子分析天平(上海丙林电子科技有限公司)；药用级二甲硅油(江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20180813)；聚乙二醇4000(PEG4000，江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20180909)；聚乙二醇6000(PEG6000，江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20181011)；盐酸贝尼地平(华夏药业集团有限公司生产，国药准字H20030078，批号：2018180507)。

2 方法与结果

2.1 基质与冷却剂的选择 以每丸含盐酸贝尼地平2 mg，采用L9(34)正交法设计处方，以滴丸制备过程中的黏连情况、圆整度、拖尾、硬度和丸剂溶散时限为评价指标，优选滴丸的基质、药物与基质比例、滴制温度和冷却剂[4-6]，按表1将不同基质与盐酸贝尼地平加热混匀，倒入滴丸机料罐中(滴桶长80 cm),保温，滴制。在滴制程中观察滴丸黏连、拖尾等情况，取出滴丸吸净冷却剂，观察滴丸整体成形情况，按《中国药典》2015年版(四部)通则0108[7]测定溶散时限，见表1～2。

表2 正交试验方案及结果

由表2知,使用PEG1500∶PEG4000(1∶1)和PEG1500∶PEG6000(1∶1)为基质时滴丸硬度不合格；以蓖麻油或液体石蜡为冷却剂时，滴丸有黏连或拖尾现象；滴制温度以而以80 ℃为好，综合考虑选择以PEG4000为基质,药物与基质比例为1∶17,药液温度80 ℃,以二甲硅油为冷却剂效果最好。

2.2 滴制条件的筛选 以PEG4000为基质,药物与基质的比例为1∶17,药液温度80 ℃,二甲硅油为冷却剂,以滴丸的丸重变异系数和成品率为指标,采用L9(34)正交试验，筛选滴丸的冷却剂温度、滴距和滴速，见表3～4，方差分析见表5～6。

表3 滴制条件筛选因素水平表

从表4直观分析及表5～6方差分析得出，丸重变异系数越小，丸重越稳定，各因素对实验结果重要性为C>B>A,最佳条件为A3B1C2；成品率各因素对实验结果重要性为C>A>B,最佳条件为A3B2C2，因素B1与B2无区别，综合考虑，选择因素B2，即最佳滴制条件为：冷却剂温度为(12±2)℃，滴距为10 cm，滴速为每分钟(40±1)滴。

表4 滴制条件方案及结果

表5 丸重变异系数方差分析

表6 成品率方差分析

注：F0.05(2，2)=19.00，*P<0.05，F0.01(2,2)=99.00，*P<0.051。

2.3 验证试验 以最佳成型工艺进行验证试验3次，称取适量PEG4000与药物混匀，倒入滴丸机中，80 ℃保温,冷却剂温度为(12±2)℃，滴距为10 cm，滴速为每分钟(40±1)滴进行滴制,结果见表7。

表7 滴丸验证试验结果

由上述结果可知，因素B1与B2对滴丸成型质量无明显差异，可任意选择选择，综合考虑，选择滴距为10 cm，即滴制条件为：以PEG4000为基质,药物与基质比例1∶17,药液温度80 ℃,二甲硅油为冷却剂，冷却剂温度为(12±2)℃，滴距为10 cm，滴速为每分钟(40±1)滴。

3 讨论

3.1 盐酸贝尼地平滴丸因辅料与主药比例较大，丸剂成型主要受基质影响，在预试时只有PEG1500丸剂软，而易变形；PEG6000则硬度较大，选用的PEG4000为基质，聚乙二醇为较常用的药用辅料，具有水溶性高、毒性小、能显著改善药物的溶出速率和生物利用度的特点，在胃肠道内易于吸收，化学性质稳定[8]，主药与辅料的相溶性和硬度均适中，滴丸各项指标较好。

3.2 影响滴丸的成型工艺因素有主药、基质、药物与基质比例、保温桶温度、冷却剂、滴径、滴速、滴距、冷却桶长度，滴头的材质、内外径大小、厚薄和形状等，各种影响相互影响，需综合考虑，综合调节，才可保证滴丸的成型工艺。

3.3 按照所选的2种工艺条件,各验证3批样品,结果滴丸平均丸重、变异系数、成品率和溶散时限无明显差别，滴丸等各项指标均符合《中国药典》2015年版通则 0108滴丸剂制剂通则的有关规定，最终选择滴距为10 cm。