厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙对早期糖尿病肾病患者血清ox-LDL、hcy水平的影响

陈海兰

(中国人民解放军第二六六医院肾脏内分泌科，河北承德 067000)

糖尿病肾病(DN)是指糖尿病损伤肾脏引起的一种肾小球硬化，是糖尿病患者常见的远期微血管并发症之一，严重者可造成肾功能衰竭，是糖尿病患者主要的致死因素之一[1]。由于DN发病隐匿，早期缺乏典型的临床症状，很多患者就诊时肾损伤已严重，因此，早诊断、早治疗是延缓糖尿病患者肾功能减退的关键[2]。但由于DN的发病机制尚不明确，目前，特异性治疗DN的药物较少，积极探索DN的发病机制及有效的治疗手段成为糖尿病领域的重要课题之一。近年来，通过对DN发生机制的深入研究发现，氧化应激反应和肾素-血管紧张素系统过度兴奋是DN发生的主要机制之一[3]；其中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和高同型半胱氨酸(hcy)与氧自由基的产生密切相关，通过促进肾小球内过氧化物阴离子的生成，加重DN的进一步恶化[4]。有研究表明，他汀类药物联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可抑制机体的氧化应激反应[5]。因此，本研究探讨了厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙治疗DN的临床疗效及对血清ox-LDL、hcy水平的影响，旨在为DN的治疗提供新的思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年5月至2017年4月本院肾内科、内分泌科收治的确诊住院或门诊接受治疗的DN患者160例，其中男97例，女63例，年龄18～67岁，平均(50.09±7.14)岁。所有患者均符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014版)》关于DN的诊断标准[6]。采用随机数字表法将患者分为A、B、C、D组，每组40例。4组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。纳入标准：(1)符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014版)》关于DN的诊断标准；(2)肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60%；(3)临床资料完整；(4)签署了知情同意书。排除标准：(1)不符合上述纳入标准的患者；(2)Ⅰ型糖尿病患者；(3)合并急性感染、创伤或各种应激情况的患者；(4)合并糖尿病、心肌梗死、冠心病、高血压、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮等疾病的患者；(5)近1个月内发生过糖尿病急性并发症如酮症、酮症酸中毒等的患者；(6)恶性肿瘤患者；(7)近1个月规律应用调脂药物、抗氧化维生素、糖皮质激素、雌激素类等患者；(8)精神障碍、智力异常的患者；(9)对他汀类药物及ARB过敏及不能耐受者。

1.2治疗方案 受试前对所有患者进行糖尿病宣传教育，包括饮食疗法、适当运动等，并给予口服降糖药物或胰岛素调节血糖治疗，使血糖达到正常范围。严格进行为期2周的阿托伐他汀钙及ARB、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)药物洗脱期。患者空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤10.0 mmol/L。

表1 4组患者一般临床资料比较

1.2.1A组 接受常规治疗。疗程2个月。

1.2.2B组 在常规治疗基础上加用厄贝沙坦(商品名安博维，杭州赛诺菲制药有限公司生产，每片150 mg)150 mg，每天1次，早饭前口服。疗程2个月。

1.2.3C组 在常规治疗基础上加用阿托伐他汀钙(商品名立普妥，上海辉瑞制药有限公司生产，每片40 mg)40 mg，每天1次，睡前口服。疗程2个月。

1.2.4D组 在常规治疗基础上加用厄贝沙坦片150 mg(每天1次)及阿托伐他汀钙片40 mg(每天1次)。疗程2个月。

1.3观察指标

1.3.1安全性指标 所有受试者经过夜禁食12 h后次日清晨取坐位，采取肘静脉血，加入枸橼酸钠抗凝，4 ℃、3 000 r/mim离心10 min，分离血浆，于-80 ℃冰箱保存，采集血标本完毕后测量身高、体质量及血压。

1.3.2实验室指标 采用Beckman全自动生化分析仪检测hcy、FPG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等。

1.3.3Ox-LDL 采用酶联免疫吸附测定试剂盒测定血浆Ox-LDL。

1.3.4尿微量清蛋白(UALB)/Cr 留取患者清晨中段尿检测UALB和Cr，计算UACR：UACR[mg/g]=UALB×1 000/(Cr×0.113)。

1.3.5eGFR eGFR[mL·min-1·1.73 m-2]=175×血清肌酐(SCr)-1.234×年龄-0.179(女性×0.79)。

2 结 果

2.14组患者治疗前后血糖、血脂比较 4组患者治疗前血糖、血脂比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；4组患者治疗2个月后血糖、血脂均较治疗前有所降低，且B组、C组患者治疗2个月后血糖、血脂均明显低于A组，C组患者治疗2个月后TC、TG、HDL-C、LDL-C均明显低于B组，D组患者治疗2个月后血糖、血脂均明显低于其他三组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组患者治疗2个月后FPG、2hPG、HbA1c比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组患者治疗前后血糖、血脂比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与A组治疗后比较，#P<0.05；与B组治疗后比较，▲P<0.05；与C组治疗后比较，△P<0.05

表3 4组患者治疗前后肾功能比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与A组治疗后比较，#P<0.05；与B组治疗后比较，▲P<0.05；与C组治疗后比较，△P<0.05

2.24组患者治疗前后肾功能比较 4组患者治疗前肾功能比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；4组患者治疗2个月后肾功能均较治疗前有所改善，且B组、C组患者治疗2个月后肾功能均明显优于A组，D组患者治疗2个月后BUN、UALB/Cr均明显低于其他三组，eGFR明显高于其他三组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组患者治疗2个月后BUN、UALB/Cr、eGFR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.34组患者血清ox-LDL、hcy水平比较 4组患者治疗前血清ox-LDL、hcy水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；4组患者治疗2个月后血清ox-LDL、hcy水平均较治疗前有所降低，且B组、C组患者治疗2个月后血清ox-LDL、hcy水平均明显低于A组，D组患者治疗2个月后血清ox-LDL、hcy水平均明显低于其他三组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组患者治疗2个月后血清ox-LDL、hcy水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 4组患者治疗前后血清ox-LDL、hcy水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与A组治疗后比较，#P<0.05；与B组治疗后比较，▲P<0.05；与C组治疗后比较，△P<0.05

2.4多因素logistic回归模型分析 以UALB/Cr值作为因变量，将患者年龄、性别、体质量指数等一般临床资料及糖脂代谢指标、肾功能指标、ox-LDL、hcy水平等作为自变量，结果显示，ox-LDL、hcy水平降低是厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙治疗早期糖尿病患者临床疗效良好的影响因素。见表5。

表5 D组患者UALB/Cr值多因素logistic回归模型分析

续表5 D组患者UALB/Cr值多因素logistic 回归模型分析

3 讨 论

随着人们饮食习惯的改变，加之环境因素的影响和生活工作压力的增大，我国糖尿病患者人群呈逐年增加的趋势，其慢性并发症也逐渐成为威胁人类健康的主要原因之一[7]。

DN由于发病隐匿，早期诊断较为困难，目前，临床医生主要依靠检测Cr、BUN、eGFR等作为诊断肾脏损伤的主要指标[8]。但在诊断DN方面，这些常用指标缺乏灵敏度和特异性，易受外界因素的干扰，因此，寻找新的检测指标对DN的早期诊断具有十分重要的临床意义。

糖尿病患者氧化应激水平增高，机体长期处于血脂、血糖代谢紊乱状态，促使线粒体大量产生超氧阴离子，导致体内脂质过氧化，易引发肾脏组织微血管病变[9]。有研究表明，ox-LDL、hcy与DN的发生密切相关[10]。

ox-LDL是糖基化LDL-C在超氧阴离子作用下被氧化修饰所生成的过氧化分子；正常情况下，LDL-C不会被巨核细胞所吞噬，但ox-LDL却易被巨核细胞吞噬，在血管壁上形成动脉粥样硬化斑块，导致肾小球损伤[11]。

hcy属甲硫氨酸循环的含硫代谢产物，易被超氧阴离子所氧化，导致血管内皮细胞清除率下降，同时，促使血小板聚集，激活凝血因子，促使动脉粥样硬化斑块的形成，损伤肾脏内皮细胞和肾小球，引起早期肾脏损伤[12]。有研究表明，在DN发生初期，出现蛋白尿的时间远早于Cr、BUN的改变，因此，可将ox-LDL、hcy作为DN早期诊断标志物[13]。

目前，治疗DN的特异性药物相对缺乏，肾素-ACEI是常用的治疗药物，如ARB类药物——厄贝沙坦对降低蛋白尿和肾脏损伤具有一定的保护作用[14]；但对DN患者，ARB类药物疗效有限，建议联合其他药物协同发挥肾功能保护作用。

阿托伐他汀钙为临床常用的他汀类强效降脂药物，可缓解肾脏系膜区细胞增殖、调节肾小球血流量、减轻肾小管间质损伤等，从而直接或间接保护肾脏[15]。本研究探讨了厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙对DN患者血糖、血脂、肾功能及ox-LDL和hcy生化指标的改善作用，旨在为临床治疗DN提供新的治疗方案。结果显示，厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙可显著降低DN患者FPG、2hPG、HbA1c等血糖指标及TC、TG、HDL-C、LDL-C等血脂指标，与常规治疗组和单药治疗组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，联合治疗可显著改善患者的肾脏功能，明显降低患者血清ox-LDL、hcy水平，说明厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙对早期DN患者具有较好的疗效，可延缓肾功能损伤的进展。

4 结 论

厄贝沙坦联合阿托伐他汀钙可有效改善早期DN患者的血脂、血糖代谢情况和肾功能损伤，降低血清ox-LDL、hcy水平，具有良好的临床推广应用价值。