前列腺癌根治术后的盆腔照射放疗不会影响尿失禁的恢复

郭潇潇,刘 明，钟秋子,刘圣杰,吴鹏杰,张志鹏，王建业

(1.北京医院泌尿外科，国家老年医学中心，北京 100730；2.北京医院放疗科，国家老年医学中心，北京 100730)

前列腺癌的发病率和死亡率在我国男性恶性肿瘤发病率和死亡率中的排名逐年上升[1]。前列腺癌根治术是局限前列腺癌的主要治疗方式[2]。对于pT3期，术后病理报告切缘阳性或报告区域淋巴结阳性的患者[3]，术后往往需要行进一步的辅助治疗。辅助放疗 (adjuvant radiotherapy，ART) 便是辅助治疗的一种主要形式。多项随机对照研究 (randomized controlled trial，RCT)显示术后辅助放疗有利于高危前列腺癌患者的无生化复发生存[4-6]，此外，SWOG S8794研究显示术后辅助放疗能提高患者总生存及无转移生存[7]。尽管在根治术后行ART有其潜在优势，但在施行ART时临床医生往往会因为放疗毒性及其远期副作用而产生顾虑，例如放疗可能对排尿功能恢复产生负面影响。ADAM团队[8]的一项多中心观察性研究表明：ART是根治术后排尿功能、性功能恢复的不利因素。但亦有研究显示术后ART不会影响患者尿失禁的恢复[9-10]。盆腔放疗亦会造成盆腔内组织的粘连以及神经的损伤，但其是否会影响患者根治术后的尿失禁恢复或损害排尿功能鲜有研究。如今，随着放疗技术的进步，调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术被广泛应用于前列腺癌的治疗，在可以实现更加精准治疗的同时带来更小的放射相关副作用。本研究通过对根治术后行IMRT患者的排尿功能的观察随访，探究IMRT时代下盆腔淋巴引流区的放疗是否会对患者术后尿失禁恢复及排尿功能造成不利影响。此研究结果，对术后放疗工作的展开有一定的指导作用。

1 对象与方法

对本中心2012—2016年125例行前列腺癌根治术的患者进行随访，其中40例接受辅助IMRT放疗。11例患者未完成随访，1例患者因随访过程中发现膀胱癌退出研究。最终共28例患者纳入分析，其中17例接受单纯前列腺瘤床区的放疗(单纯瘤床组)，11例接受前列腺瘤床联合盆腔淋巴结引流区放疗(联合组)。对患者排尿功能数据使用扩大前列腺癌指数(expanded prostate cancer index composite EPCI)工具的排尿部分在术后2个月以及放疗后2、6、12、24、36个月进行前瞻性的收集。随访形式以门诊随访与电话随访结合的形式进行 (为保证数据准确性，每位患者至少门诊随访1次以上)。

1.1 治疗方法所有患者均接受前列腺癌根治术及术后IMRT。放疗时均行计算机断层扫描模拟定位。前列腺瘤床计划靶区(planed target volume，PTV)以前列腺精囊瘤床区为临床靶区(clinical target volume，CTV)外放4～5 mm创建; 盆腔照射PTV以盆腔淋巴引流区CTV外放5～8 mm创建。单纯瘤床组手术至IMRT的中位间隔时间为14.33(5～108)月，瘤床区的中位照射剂量为72(64～74)Gy，均为常规分割。联合组手术至IMRT间隔中位时间为10.58(5～113)月，瘤床区中位照射剂量为70(50～74)Gy，盆腔淋巴引流区中位照射剂量为50(24～55)Gy。

1.2 评价标准及统计方法主要终点事件为尿失禁恢复。尿失禁恢复定义为每天使用尿垫数小于1个。患者排尿功能使用EPCI工具的排尿部分进行评估，满分51分，高评分对应更好的排尿功能。正态分布计数资料使用χ2检验，计量资料使用独立样本t检验。非正态分布的资料采用中位数M(范围)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。配对样本t检验用于分析患者放疗前与放疗后的尿失禁情况和排尿水平的差异。单因素Cox分析用于研究单个因素和尿失禁发生的关系。并以年龄、前列腺瘤床放疗剂量、放疗方法、手术放疗间隔时间、Gleason评分、内分泌治疗作为协变量，使用Cox多因素比例风险模型分析两种放疗范围对术后尿失禁恢复的影响。P<0.005为差异有统计学意义。本研究的所有分析均使用Rv 3.5.5软件进行。

2 结 果

2.1 患者基本情况如表1所示，单纯瘤床组与联合组的患者年龄无统计学差异 (P=0.367)，中位年龄分别为64(55～70)岁、62(53～71)岁。单纯瘤床组中12例(70.6%)、联合组中8例(72.7%)接受内分泌治疗，组间无统计学差异(P=0.903)。两组患者术后Gleason评分、瘤床照射总剂量、放疗前EPIC排尿功能评分无统计学差异(P>0.05)。两组患者在放疗期间直肠及泌尿系统副反应的发生情况无统计学差异。联合组患者在放疗期间更容易出现白细胞降低 (P=0.023)。

2.2 尿失禁恢复单因素Cox回归分析显示(表2)：手术与放疗的间隔时间、瘤床盆腔联合放疗、瘤床放疗剂量，Gleason评分对术后尿失禁的恢复无显著影响(P=0.183、0.827、0.143、0.620)。年龄增长为尿失禁恢复的不利因素(P=0.042，HR=0.92，95%CI[0.80～0.99])。与未行内分泌治疗的患者相比，行内分泌治疗有不利尿失禁恢复的趋势(P=0.051，HR=0.41，95%CI[0.32～0.85])。在多因素Cox比例风险回归分析中，患者尿失禁的恢复与是否联合盆腔淋巴引流区放疗无显著相关性(P=0.454)。年龄增长仍为尿失禁恢复的不利因素(P=0.039，HR=0.90，95%CI[0.82～1.00],表3)。

表1 单纯瘤床照射组与瘤床联合盆腔淋巴结引流区照射组患者基线资料比较

单纯瘤床组：单纯前列腺瘤床照射；联合组：前列腺瘤床联合盆腔淋巴结引流区照射。

表2 放疗2年后尿失禁情况的单因素分析

表3 放疗2年后尿失禁情况Cox多因素比例风险分析

2.3 排尿功能单纯瘤床组与联合组在放疗2年后的排尿功能评分无统计学差异(P=0.851)，配对样本t检验显示两组患者各自放疗前与放疗2年后的排尿功能无显著改变(表4)。患者EPCI排尿功能评分随着时间推移基本保持稳定(图1)。

表4 单纯瘤床照射组与瘤床联合盆腔照射组放疗前与放疗2年后情况比较

单纯瘤床组：单纯前列腺瘤床照射；联合组：前列腺瘤床联合盆腔淋巴结引流区照射；*配对样本t检验。

图1 放疗后EPIC排尿功能评分

3 讨 论

分析结果表明：前列腺癌根治术的患者术后行瘤床联合盆腔淋巴引流区的放疗与单纯瘤床放疗相比并不会影响尿失禁的恢复或使排尿功能恶化。这一结果进一步支持了术后IMRT放疗不会影响患者生活质量的观点，且与CORBIN团队[11]的研究结论保持一致，但其研究为小规模单臂观察性，并无组间对比。本研究中患者放疗后尿失禁的比例与单纯前列腺癌根治的尿失禁发生率相似[12]，且所有尿失禁的恢复均发生于术后的12个月内。这与HOFMANN团队[9]研究中提到的患者尿失禁通常在术后1年恢复类似。另一项小规模的RCT研究显示根治术后放疗与单纯根治两种治疗方式对应的术后24个月尿失禁情况无统计学差异[13]。综合以上研究可推断，根治术后联合盆腔照射不会影响尿失禁的恢复率，且延长尿失禁恢复时间的可能性较小。我们试图进一步分析盆腔放疗对尿失禁恢复时间的影响，由于样本量较少，分析结果并不稳健，需要进一步扩大数据进行求证。

在随访期间，两组患者的排尿功能评分保持稳定。西南肿瘤组的一项研究结果提示，放疗起始时排尿功能有所降低，但在后期可有一定程度的恢复[14]。在我们的研究中，放疗完成2个月内患者的排尿功能较放疗前降低，处于整个随访时期的最低水平(与放疗前相比无统计学差异)，但从放疗后第6个月开始即基本恢复至放疗前状态。

内分泌治疗和尿失禁及排尿功能恢复之间的联系在之前的研究中有所体现[8，11]，此次研究中同样也观察到二者之间存在潜在相关性(P=0.056)，其机制仍未明确，不能排除是因为混杂因素的存在或是与已知变量之间的交互作用而导致的结果。

分析显示联合组血液系统副反应发生率增高。欧洲研究与治疗组织的报告指出，根治术后ART会显著增加晚期2级和3级放疗毒性事件的累积发生率[4]。虽然计算机断层扫描引导和IMRT等技术的出现提供了更好的适形性治疗，较以往的放疗形式能更好地保留直肠和膀胱功能而不增加放疗毒性[15-16]。但瘤床联合盆腔淋巴引流区放疗带来绝对放射剂量的增加，仍然会增加放疗毒性反应发生的风险，这点是需要引起注意的。

本研究的优势在于:来自单中心的数据，患者基线水平高度一致，减少了手术方式、放疗方法等混杂因素的对尿失禁恢复的影响。所有患者都经过专人随访，前瞻性的数据收集确保了数据准确性。采用EPCI-26量表详细收录患者的排尿情况。不可否认，本研究存在不足之处：单中心的小样本研究容易导致二类错误，观察性研究的设计属性导致在治疗方式选择时会存在选择偏移。本研究中位随访时间为33个月，更长时间的随访可能会观察到排尿功能发生进一步的改变，考虑到本研究所有的尿失禁恢复均发生于12个月以内，故推测更长时间的随访观察到的变化有限。综上所述，前列腺癌根治术后瘤床加盆腔淋巴结引流区的照射与单纯瘤床照射相比不会增加患者尿失禁的风险，也不会影响患者排尿功能的恢复。我们在考虑患者是否需要联合行盆腔淋巴结引流区放疗时应将肿瘤疾病风险放到优于术后功能康复的位置进行考虑，以带来最大的肿瘤治疗获益。对于联合盆腔淋巴结引流区照射的患者，应更加警惕血液系统副反应的发生。