海洛因成瘾者渴求任务对大型脑网络影响的功能磁共振研究

时宏，陈佳杰，王帆，刘为，刘洁蓉，薛久华，魏璇，李玮，朱佳，李强，王玮

海洛因成瘾是以戒断、复吸往复循环为特征的慢性功能性脑病，是世界各国政府与学术界高度关切的重大社会与医学难题。“渴求”是海洛因成瘾者复吸的重要因素。既往研究证实，海洛因成瘾者特定脑区功能已发生改变[1-3]，但大型脑网络的变化特征却不明确。大量研究发现，大脑存在两个相互拮抗的网络系统，即静息状态下的“默认网络(default mode network)”与主要包括视觉网络(visual network)、听觉网络(auditory network)、感觉运动网络(sensorimotor network)、突显性网络(salience network)、执行网络(executive control network)等“任务正相关大型脑网络”[4-7]。了解大脑在任务状态下大型脑网络的功能变化特点，将为深入探索海洛因成瘾形成机制提供新视角。本研究采用毒品线索诱导渴求任务与心理学相结合的方法，观察分析海洛因成瘾者主观渴求与大型脑网络的活动状况，以期为成瘾机制研究及临床治疗提供神经网络层面的功能影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

招募生理脱毒后尚未接受任何治疗的27名海洛因成瘾者组成海洛因成瘾组(Heroin addict，HA)。纳入标准：(1)符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第四版物质成瘾诊断标准；(2)除海洛因和尼古丁外，无其他物质成瘾史；(3)视力正常或矫正后正常；(4)年龄18～50岁；(5)本人既往无重大精神创伤及躯体疾病史。排除标准：(1)符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第四版物质成瘾诊断标准以外的其他诊断标准；(2)脑部有实质性的病变；(3)磁共振禁忌证。在唐都医院社区招募年龄、受教育程度相匹配的男性健康志愿者46名作为对照的正常组(healthy control，HC)。所有受试者均为右利手。本实验已通过所属单位伦理委员会批准，受试者在检查前均被告知研究目的与内容，并自愿签署知情同意书。

1.2 渴求程度测评

采用海洛因渴求量化评分表[1]对两组受试者进行主观渴求程度评估。0分代表完全无渴求感，10分代表非常强烈的海洛因渴求。受试者在接受磁共振采集前及采集后均进行心理测评。

1.3 实验任务

采用事件相关的线索诱导渴求任务方式[1，8]。该任务中包括24张海洛因相关线索图片与24张日常生活的中性图片。每张图片呈现2 s；随后4～12 s呈现“+”，平均为8 s。使用E-prime 2.0软件呈现线索图片，使用脑功能视觉刺激系统(美德医疗，SA-9900)对线索呈现与磁共振数据采集进行同步。

1.4 磁共振数据采集

磁共振扫描前8 h禁饮酒、茶、咖啡及服用任何药物。利用GE Signa Excite HD 3.0 MRI设备，8通道头线圈进行数据采集。在正式数据采集之前，受试者先进行一个1 min的模拟扫描以适应环境。对受试者依次采集功能像(静息态与任务态)、高分辨率结构像数据。功能像数据采集使用梯度回波/回波平面成像序列(GR/EPI)，参数如下：重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角 90°，矩阵64×64，视野256 mm×256 mm，层厚4 mm，层间隔0 mm，空间分辨率4 mm×4 mm×4 mm。3D高分辨率结构像数据采集采用快速扰相梯度回波序列(fast spoiled gradient echo，FSPGR)，参数如下：重复时间8 ms，回波时间3.0 ms，矩阵256× 256，视野256 mm×256 mm，空间分辨率1 mm×1 mm×1 mm。结构像由2名经验丰富的主治医师审阅，以排除脑实质存在器质性病变的受试者。

1.5 数据处理

1.5.1 预处理

基于matlab平台利用dpabi 2.3[9]软件对静息态与任务态影像数据进行预处理，包括时间校正、头动校正、空间标准化、回归协变量(24个头动方向、脑脊液信号、白质信号)，高斯平滑(FWHM=6 mm)。

1.5.2 任务网络模板

相对于静息态，在注意力或目标导向的任务下，内侧前额叶、后扣带、双侧海马旁回、双侧楔前叶、双侧顶叶、丘脑等默认网络脑区常表现为负激活，且不随任务改变而变化[10]，因此默认网络也被称为任务负相关网络(task-negative network，TNN)，由任务激活的脑区称为任务正相关网络(task-positive network，TPN)，TNN与TPN之间存在着资源性冲突呈反相关[11]。选取后扣带为种子点行全脑功能连接，其正性功能连接的相关脑区与默认网络脑区基本一致[5]，因此该研究选取后扣带(MNI坐标-5，-49、40)为种子点，12 mm为半径，在静息态数据中行全脑功能连接[5，11]，与其正相关脑区为TNN、负相关为TPN。

1.5.3 任务态建模

运用SPM8软件对预处理后的任务态影像数据进行建模。根据受试者观看图片时的时间点，采用一般线性模型，统计分析受试者在海洛因相关图片和中性相关图片条件下的大脑反应刺激，获得海洛因成瘾组与正常组的海洛因相关图片、中性图片条件下的激活脑图。

1.6 统计及相关分析

人口学资料应用SPSS 20.0统计分析软件对组间人口学与心理学计量资料进行描述性统计、两独立样本t检验及配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。影像学资料应用dpabi 2.3[9]中统计模块对影像结果进行分析。对所有受试者静息态功能连接激活脑区采用单样本t检验，P＜0.05，FDR校正。受试者在毒品线索减中性线索条件下的激活脑区，分别以TNN和TPN为mask，采用两样本t检验比较两组大脑激活差异脑区，P＜0.05，AphaSim校正。为了进一步探讨差异脑区激活程度与海洛因成瘾者吸毒史及渴求评分之间的关系，提取组间差异脑区信号强度进行相关分析。

2 结果

所有受试者中有正常组13名、海洛因成瘾者6例因头动大于1.0 mm (或1°)或任务配合不佳被剔除，故最终为正常组33名、海洛因成瘾组21例纳入研究。

2.1 人口学及心理学

海洛因成瘾组与正常组在年龄、教育年限、每日吸烟量、吸烟时间方面对比均无统计学意义(P＞0.05)。海洛因成瘾者毒品线索刺激任务后渴求程度的显著性大于任务前渴求程度(t=-3.25，P＜0.001)，而正常组无显著性差异(t=-0.39，P=0.75)；与正常组对比，海洛因成瘾组在任务前后渴求程度均显著增加(t=9.04，P＜0.001；t=8.54，P＜0.001)(表1)。

2.2 影像学

2.2.1 任务相关网络

功能正连接区主要包括内侧前额叶、前扣带、后扣带、楔前叶、颞级、顶叶及小脑等。功能连接负激活脑区主要包括双侧执行控制网络(executive controlnetwork，ECN)，其核心脑区为双侧背侧前额叶、双侧顶下小叶等；突显网络(salience network，SN)，其核心脑区为内侧额叶皮层、前扣带、双侧岛叶、双侧海马等；感觉运动网络(sensorimotor network)，其核心脑区为中央前回、中央后回、辅助运动区；视觉网络(visual network)，其核心脑区梭状回、舌回、颞叶、距状皮层、枕上回、枕中回、枕下回；听觉网络(auditory network)，其核心脑区为双侧颞上回；基底核团(basal ganglia)其核心脑区为苍白球、杏仁核、壳核；记忆网络其核心脑区为海马及海马旁回(图1)。

表1 海洛因成瘾组与正常组人口学量表()Tab.1 A demographic comparison between Heroin Group and HC Group ()

表1 海洛因成瘾组与正常组人口学量表()Tab.1 A demographic comparison between Heroin Group and HC Group ()

项目 海洛因成瘾组(21例)正常对照组(33名) t值 P值年龄 32.65±6.82 34.18±8.19 -0.7 0.49受教育时间(年) 11.25±2.81 10.13±2.25 1.59 0.12吸烟时间(年) 13.55±6.02 15.41±7.68 -0.96 0.34每日吸烟量(支) 17.85±6.18 15.41±7.69 1.2 0.24渴求(任务前) 2.65±1.46 0.12±0.49 9.04 0渴求(任务后) 3.85±2.37 0.15±0.51 8.54 0头动 0.32±0.11 0.42±0.25 -0.65 0.47每日海洛因用量(g) 0.46±0.26 － － －海洛因食用时间(月) 69.55±38.49 － － －

图1 在静息态下以PCC (-5，-49，40)为种子点，作全脑功能连接。红色区域为功能正激活连接脑区，即默认网络；蓝色区域为功能负激活连接脑区，为任务正相关脑区，主要包括执行控制网络、突显网络、感觉运动网路、视觉网络、视觉网络、基底核团网络、记忆网络Fig.1 In the resting state, PCC (-5, -49, 40) is used as a seed point for whole brain functional connectivity.The red region is a functional active connection brain region, the red area is the active brain area, which is the default network.The red region is a functional active connection brain region, the blue area is the negative activation brain area, which is the task positive correlation brain area, which mainly includes the execution control network, the highlighted network, the sensory motion network, the visual network, the visual network, the basal nucleus, memory network.

图2 与正常组相比，海洛因成瘾组的渴求任务在TNN引起显著的激活增强(P＜0.05，AphaSim校正，体素＞20)Fig.2 Compared with the normal group, the brain activity in the heroin addiction group caused significant activation enhancement in TNN under the craving task(P＜0.05, AphaSim correction, voxel＞20).

表2 两组受试者渴求任务时大脑TNN差异脑区Tab.2 Brain TNN activation in different brain regions in the two groups under the task of craving

2.2.2 渴求任务

图3 与正常组相比，海洛因成瘾组的渴求任务在TPN引起显著差异(P＜0.05，AphaSim校正，体素＞20)。Higher Visual：高级视觉网络；Primary Visual：初级视觉网络；Visuospatial：视觉空间网络；Basal Ganglia：基底核团Fig.3 Compared with the normal group, the brain activity in the heroin addiction group had significant differences in TPN under the craving task (P＜0.05,AphaSim correction, voxel＞20).Higher Visual: Advanced Visual Network.Primary Visual: Primary Visual Network.Visuospatial: Visual Space Network.Basal Ganglia: Basal Nucleus.

以中性图片为基线水平，海洛因相关图片与其相减得渴求任务引起的大脑活动激活图。图片观察发现，与正常组相比，海洛因成瘾组的渴求任务在TNN引起显著的激活增强，主要脑区包括内侧额叶、后扣带、背外侧额叶、左侧枕叶(表2)。TPN中，引起显著性增强的网络包括包括执行控制网络(左侧顶叶、右侧背外侧前额叶)、视觉空间网络(左侧顶叶、左侧缘上回、左侧中央前回)、高级视觉网络(左侧枕叶、左侧颞叶、右侧颞叶)、核团网络(左侧壳核、左侧苍白球、左侧杏仁核)及突显网络(左侧后岛叶)，显著性减弱网络为初级视觉网络(左侧距状回、右侧舌回、双侧小脑)(图2～4；表3)。

2.3 相关性分析

控制头动因素，海洛因成瘾者左侧基底核团激活强度与观看毒品相关线索后的渴求程度成正相关关系(r=0.56，P=0.01)。如图5所示。

3 讨论

图4 海洛因成瘾组与正常组在渴求任务下TNN与TPN部分差异脑区及其直方图。A: 两组受试者在任务负相关网络下大脑激活差异的直方图；B: 两组受试者在任务正相关网络下大脑激活差异的直方图。HA：海洛因成瘾者；HC：健康对照组；mPFC：内侧前额叶；pallidum：苍白球；insula：岛叶；dlPFC：背外侧前额叶Fig.4 Brain regions and their histograms of the TNN and TPN differences between the heroin addiction group and the normal group under the craving task.A:Histogram of brain activation differences between the two groups of subjects under a task-negative correlation network.B: Histogram of brain activation differences between the two groups of subjects under a task-positive network.HA: heroin addict.HC: healthy control group.mPFC: medial prefrontal lobe.dlPFC: dorsolateral prefrontal lobe.

表3 两组受试者渴求任务时大脑TPN差异脑区Tab.3 Brain TNN activation in different brain regions in the two groups under the task of craving

本研究采用线索诱导渴求的fMRI任务，探讨海洛因成瘾者心理渴求以及大型脑网络的功能特征。结果表明，海洛因成瘾者观看海洛因相关图片后主观渴求显著增加；与正常组相比，海洛因成瘾者在毒品线索条件下，任务负相关网络与正相关网络均存在激活强度异常增强，且左侧基底核团与渴求程度成正相关性，说明海洛因成瘾涉及多个大型脑网络的异常功能改变。

图5 海洛因成瘾者左侧基底核团激活与渴求程度成正相关性(控制头动因素)Fig.5 The activation of the left basal ganglion in the brain of heroin addicts is positively correlated with the degree of craving (controlling head movement factor).

3.1 任务正相关网络与任务负相关网络的特性

Mazoyer等以正常人为研究对象进行一项Meta分析，发现静息状态下共同激活的脑区位于角回、楔叶及楔前叶、后扣带、内侧前额叶、前扣带、顶叶[12]。另有研究者也发现，不同任务状态下负激活脑区相对较为恒定且不随任务的改变而变化[13-14]，其脑区与Mazoyer等[12]所述激活区基本一致。Raichle等[15-16]认为这种不同任务下存在一致的负激活脑区可能组成了特定的脑网络，存在于大脑活动的基线水平，且在执行任务时活动减弱，即默认网络。有研究者也将默认网络概括为TNN[17-18]。人脑本质是由稳定的脑网络组成，静息状态下默认网络参与对外界环境的监测及内在心理活动。当执行任务时，突显网络对显著性刺激信息进行捕捉，参与高级认知控制功能。Fox等[11，19]将参与任务信息处理的脑网络统称为TPN，与默认网络(default mode network，DMN)相对应，两网络系统在对内外信息处理的动态平衡中实现认知活动。DMN通过自身活动对记忆信息进行加工，以便应对外界的任务刺激，而DMN的信息提取又来自于TPN的任务刺激，两个网络相互依存又彼此竞争，当两网络系统功能发生紊乱时，影响大脑正常功能活动，导致生理或心理病变[20]。本研究结果提示海洛因相关线索不仅引起任务负相关网络(默认功能网络)异常激活，而且同时引起一些任务正相关网络的异常改变。

3.2 成瘾者任务状态下的异常TNN

DMN静息态下活动增强，任务态时活动减低，是一种任务负相关网络，被认为是自我意识、内外环境监测、情绪加工以及情景记忆的提取等高级功能活动密切相关[15-16]。正常人默认网络在任务状态下激活减弱，而海洛因成瘾者观看毒品相关图片后大脑DMN网络较正常人显著增强，差异核心的脑区为内侧前额叶、后扣带，表明海洛因可能对默认网络的信息处理模式造成改变或损害。内侧前额叶参与自我相关的加工、情绪调控及成瘾的动机驱动环路[21]等功能有关，后扣带与自传体记忆、情景记忆提取等高级认知功能有关。成瘾者长期吸食毒品，导致观看毒品图片时，对相关情景进行判断，大脑无法对任务进行合理的资源分配，提取记忆中海洛因信息，同时也与认知功能相互影响，诱发渴求欲望。海洛因成瘾者DMN活动的异常，可能与成瘾的产生、渴求增加及复吸风险有密切关系。

3.3 海洛因成瘾者任务状态下异常的TPN

TPN在任务态下活动增强，包括视觉相关网络、听觉网络、感觉运动网络、小脑网络、执行控制网络和突显网络，参与高级认知控制功能，已广泛应用于精神科学的研究，如工作记忆[22]、儿童多动症[6]、轻度脑损伤[7]。执行控制网络主要指额-顶系统，包括背外侧前额叶与外侧后顶叶[23]，参与问题解决与决策、目标导向的行为、认知与情绪的自我管理，在各类精神疾病中均发现异常，包括精神分裂[24]、抑郁[4]、酒精成瘾[25]等。凸显网络涉及前扣带、背内侧前额叶、脑岛皮层，对内在感受的情绪信息探测、整合、过滤等功能[23]。在毒品相关线索刺激下，海洛因成瘾者大脑视觉空间网路活动增强，感知外界刺激，获取对机体具有重要意义的信息，高级视觉中枢对视觉信息进行整合并作出反应，大脑对毒品相关信息表现异常活跃，内在感受信息转化为主观感受信息[26]，凸显网络对默认网络与执行控制网络进行“开关”调控，产生控制信号启动相关脑区参与工作记忆、注意以及其他高级认知功能，同时抑制默认网络脑区的活动，引导认知控制并诱发强迫觅药行为[27]。初级视觉网络包括左侧距状回、右侧舌回、双侧小脑等脑区，其视觉任务下激活减低，表明海洛因成瘾初级视觉功能受损。

渴求又称心理依赖，是成瘾者为得到欣快感而长期、反复、强迫滥用药物(如海洛因、尼古丁等)的精神状态，每次渴求感的满足都会作为正性强化效应，促使成瘾行为难以戒断。成瘾相关线索是渴求产生的主要诱因，让成瘾者暴露在与成瘾行为相匹配的环境中，就有可能诱发成瘾行为的渴求，导致成瘾行为的复发。本研究发现，与正常组相比，在毒品线索条件下，基底核团包括左侧的壳核、杏仁核、苍白球都显著性激活，且与观看毒品相关线索后的渴求程度成正相关关系。Li等[28]也发现海洛因成瘾者在观看海洛因图片时，成瘾者大脑壳核、尾状核、杏仁核、眶额回、扣带回等区域激活强度显著增强。海洛因相关图片可诱发成瘾者渴求感，表现为奖赏环路、学习记忆环路、动机驱动及认知控制多个脑区的激活反应[21]。当成瘾线索出现时，先激活成瘾相关的记忆(杏仁核、海马等脑区)，该记忆唤醒成瘾行为产生的奖赏期望(苍白球、伏隔核等脑区)，由此诱发成瘾行为的动机驱动(内侧眶额回、运动皮层等脑区)，最后导致成瘾行为(背外侧前额叶、前扣带、外侧框额回等脑区)[29]。

3.4 局限性及结论

本研究只纳入男性海洛因成瘾者，其结果与结论能否用于女性成瘾需进一步研究。本研究主要针对大型脑网络异常特征进行探讨，网络之间的相互关系尚不明确，需进一步研究。

总之，海洛因成瘾者观看海洛因相关图片线索后主观渴求显著增加；当成瘾者暴露于毒品相关线索下，任务负相关网络(默认网络)与任务正相关网络(突显网络、执行控制网络、视觉网络、基底核团)激活强度均异常增强；左侧壳核激活强度与渴求程度成正相关性。本研究结果初步印证了，海洛因成瘾涉及多个大型脑网络的异常功能改变。相信随着在大型脑网络层面对海洛因成瘾者相关脑网络间关系变化的进一步观察，将为深入解析海洛因成瘾神经机制研究提供客观的影像学依据。

利益冲突：无。