常规MRI纹理分析鉴别脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的价值

王敏红，周理想，冯 湛

1.皖南医学院第一附属医院放射科，安徽 芜湖 241001；

2.皖南医学院第一附属医院药学部，安徽 芜湖 241001；

3.浙江大学附属第一医院放射科，浙江 杭州 310006

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，WHO分级Ⅳ级胶质瘤为胶质母细胞瘤（glioblastoma），恶性度极高。原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma）是一种相对少见的中枢神经系统恶性肿瘤，占颅内恶性肿瘤的2%～6%［1］，无论在免疫功能正常还是低下的患者，发病率亦逐年增加。二者的影像学表现相似，正确诊断有一定难度。目前脑肿瘤诊断依赖磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，鉴别诊断仍旧依靠放射科医师主观判断及临床经验［2-6］。纹理分析是客观反映感兴趣区（region of interest，ROI）内像素灰度值变化规律及分布模式的一种影像组学手段，不依赖放射科医师的主观要素［7-8］。本研究试图分析常规MRI纹理对鉴别脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的价值。

1 资料和方法

1.1 临床资料

临床及影像学资料来自2012年6月—2017年12月期间在皖南医学院第一附属医院经术后病理学检查确诊为脑胶质母细胞瘤的患者35例，其中男性27例，女性8例，年龄20～70岁，平均（55.0±13.7）岁；原发性中枢神经系统淋巴瘤患者15例，其中男性8例，女性7例，年龄34～84岁，平均（61.9±12.9）岁，术后病理学诊断结果均为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），且全身其他系统未发现淋巴瘤。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗体检查，结果示阴性。上述50例患者术前均在我院接受常规MRI平扫检查，图像质量优，且未行任何放疗、化疗或免疫治疗。

1.2 仪器与方法

使用GE Signa HDxt 3.0T MRI以及8通道相控阵头线圈。常规MRI平扫序列包括横轴位T1WI、T2WI和T2WI液体衰减反转恢复（T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery，T2-FLAIR）。T1WI扫描参数：TI为800～900 ms，TR为2 000～2 500 ms，TE为20～25 ms；T2WI为快速自旋回波序列（fast spin echo，FSE），扫描参数：TR为4 000～4 500 ms，TE为100～110 ms；T2-FLAIR序列，扫描参数：TI为2 000～2 100 ms，TR为8 000～8 600 ms，TE为150～170 ms。视野（field of view，FOV）240 mm×240 mm，层厚6 mm，层间距2 mm，矩阵256×256。

1.3 图像分析

1.3.1 图像选择

所有患者MRI图像以DICOM格式从PACS工作站导出并存储。由两名在放射科有多年神经影像学诊断经验的中高级职称医师在不知病理学诊断结果的前提下，在3个平扫序列上分别选出病灶最大层面的图像。脑胶质母细胞瘤35个病灶，原发性中枢神经系统淋巴瘤共24个病灶。

1.3.2 纹理分析

两名医师在MaZda软件上手动勾画ROI并提取病变纹理特征（图1、2）。勾画ROI及纹理特征评估过程如下：由于T2-FLAIR序列抑制自由水但不影响结合水，使得肿瘤实体、肿瘤周围水肿及周边正常脑组织之间对比突出，由内而外分界明显。因此首先分析T2-FLAIR图像，然后以其为标准，其他两个序列的ROI尽量与之保持一致。两名医师在3个平扫序列显示病灶最大层面上沿其边缘手动勾画ROI，软件自动提取、计算得到ROI 306个纹理特征。纹理特征一般分为三阶：一阶常见为直方图，如偏度、峰度、百分位数和方差等；二阶以灰度共生矩阵多见，如自相关、均值、对比度和熵等；高阶则基于灰度区域矩阵、游程检验和纹理谱矩阵等。本研究仅选择常用的一阶直方图与二阶灰度共生矩阵进行分析。

1.4 统计学处理

使用R软件（3.3.2版本，http://www.R-project.org）统计建模。首先对海量纹理参数筛选，行正态性检验（Shapiro检验）及方差齐性检验（Bartlett检验），对不满足正态性和方差齐性的纹理特征，采用秩和检验（Kruskal-Wallis检验，P＜0.05)。由于众多纹理特征间相关性较强，共线性会严重影响回归分析的结果，因此接下来还需进行相关性分析（Spearman相关性检验，相关系数取0.8）来去冗余。最后将特征选择后的纹理参数作为自变量构建logistic回归模型，分类变量为脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤，以受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估模型诊断效能，我们还基于组内相关系数（intragroup correlation coefficient，ICC）对两名医师勾画ROI提取纹理参数进行了一致性评估。P＜0.05为差异有统计学意义。

图 1 男性患者，右侧额叶脑胶质母细胞瘤磁共振诊断图像Fig. 1 Magnetic resonance diagnostic image of a male patient, right frontal lobe glioblastoma

图 2 男性患者，右侧基底节区-侧脑室旁原发性中枢神经系统淋巴瘤磁共振诊断图像Fig. 2 MRI image of a male patient, right basal ganglia - lateral ventricle paraventricular primary central nervous system lymphoma

2 结 果

两种肿瘤二阶灰度共生矩阵类参数中T1WI自相关、T1WI熵、T2WI均值、T2-FLAIR均值及T2-FLAIR熵，差异有统计学意义（表1）。两名医师勾画ROI纹理参数ICC分别为0.87、0.88、0.91、0.93和0.92，一致性较好，后续分析采用第一位医师的数据。基于上述参数行多变量logistic回归，绘制ROC，结果显示，该模型鉴别二者的敏感度为100%，特异度为77.8%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.94（图3）。

表 1 脑胶质母细胞瘤与原发性中枢神经系统淋巴瘤纹理分析结果Tab. 1 Glioblastoma and primary central nervous system lymphoma texture analysis results

图 3 多变量logistic回归分析ROC曲线Fig. 3 Multivariate logistic regression analysis of ROC curves

3 讨 论

脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤均为颅内恶性肿瘤，在常规MRI图像上，理论上二者有较为特征性的表现，但实际上颇为相似，如发病年龄偏大、深部白质好发、可以多发、具有侵袭性、MRI平扫信号不均匀、伴瘤周水肿等，都给正确诊断造成一定困难［5］。然而二者的治疗策略完全不同，前者以手术切除为主，放化疗为辅，后者则对放化疗敏感，且手术难以完全切除肿瘤。因此，术前正确地鉴别诊断二者对治疗方案的制定、患者预后评估有较高的临床价值。

Lambin等［9］于2012年提出影像组学的概念，基于大数据分析方法抽提有价值的特征用来指导临床决策。MRI纹理分析属于其中一种，可客观且定量地反映灰度分布特征、像素之间关系、空间特征之间关系等，有助于揭示病变内潜在的病学理微观异质性程度［8,10］，在病灶定性、肿瘤分级、疗效评估及判断预后方面具有较高的参考价值［11-16］。

本研究结果显示，一阶直方图参数如偏度、峰度、方差和百分位数值等差距不大，差异无统计学意义（P＞0.05）。灰度共生矩阵是目前最常用的二阶纹理分析方法，二者T1WI自相关、T1WI熵、T2WI均值、T2-FLAIR均值和T2-FLAIR熵差异有统计学意义，反映病变的异质性。自相关反映灰度空间中行或列元素间的相似度和一致性，即纹理的趋势，在某一方向上的延伸长度，延伸长则相关性较大；熵表示纹理的紊乱程度，随机性较强，值越大说明纹理越紊乱，越小代表纹理越规则；均值反映ROI内纹理规则的程度，规律性强的值较小，规律性弱的值较大，纹理杂乱无章。由于胶质母细胞瘤其内常伴坏死、出血及囊变，图像的规律性较差，纹理分布更加随机、杂乱，灰度反差程度高，异质性强，恶性度高；而原发性中枢神经系统淋巴瘤规律性较前者强，相对均质，异质性相对较低［10，17］，符合脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的病理机制和组织分化，结果与既往研究一致，且简单方便［4-6，13］。本研究ROC曲线下面积为0.94，效能佳，提示常规MRI纹理分析可辅助放射科医师在一定程度上提高阅片准确率，为临床精准诊断提供依据，且无需注入造影剂行增强检查，快捷而经济。MRI钆造影剂（gadolinium-based contrast agent，GBCA）可偶发不良反应，主要以呼吸系统、皮肤变态反应为主，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认为若应用于严重肾功能不全患者，会有发生肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）的风险，若准备进行肝移植或刚完成肝移植、慢性肝病患者也有发生NSF的可能，且FDA从2015年开始对含GBCA钆沉积的潜在风险进行评估，所有GBCA钆均可在人体脑部、骨骼和皮肤等出现少量沉积，线性GBCA比大环状GBCA更容易在脑部出现钆沉积。英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）要求对于所有患者，尤其是大于65岁的患者，在使用钆造影剂前应检查肾功能。脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤患者大部分为老年人，若MRI增强前行常规肾功能检查，则会增加患者经济负担，且有发生不良反应的风险。

本研究除了为回顾性分析外，尚存在一定的局限性：① 由于软件特征，仅在每个序列上提取肿瘤最大截面的二维纹理特征，可能导致信息获取不全面，需要进一步完善；② 本研究仅分析常规MR序列纹理来鉴别二者，未能分析功能成像；③ 本研究所画ROI具有一定的主观性，事实上肿瘤实体与瘤周水肿的分界在增强序列显示最为清晰，基于T2-FLAIR的ROI勾画稍欠满意，医师必须具有一定的临床经验。

总之，常规MRI纹理分析使用软件提取图像纹理，能客观、定量、多方位地分析肿瘤生物学特征及固有异质性，不依赖于医师的主观经验，且无需增强检查，从而有效地避免了GBCA引起的不良反应，也可减轻患者的经济负担。纹理分析的自相关、均值、熵反映了脑胶质母细胞瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤不同病理学特征及组织分化，为二者的鉴别诊断提供了一项重要手段，有潜在的临床应用前景。