不同频率高频重复经颅磁刺激治疗带状疱疹后神经痛的效果

裴倩，倪家骧，郭险峰，黄强

1.北京积水潭医院康复医学科，北京市100035；2.首都医科大学宣武医院疼痛科，北京市100053

带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia,PHN)是指带状疱疹痊愈后，在受累区域出现疼痛持续3个月以上的慢性神经性疼痛综合征，常伴有焦虑、失望、沮丧等负面情绪，严重影响患者生活质量[1]。PHN的发病机制尚不明确，也缺乏较有效的治疗措施[2]，目前临床主要采用药物治疗和神经毁损术等，虽可部分减轻患者疼痛，但副作用较大，而且会出现多种并发症[3]。需探索无创且副作用小的治疗手段[4]。

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一种无痛、无创的治疗方法，磁场可以无衰减地透过颅骨刺激大脑[5]，也可刺激外周神经肌肉[6]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)在精神科、神经科和康复科得到越来越多应用[7]。已有研究表明[8]，5 Hz、10 Hz高频rTMS对PHN治疗均有疗效，可以改善PHN患者的疼痛、睡眠、焦虑等症状，但临床rTMS治疗PHN缺乏统一的治疗参数[9]。

本研究比较5 Hz和10 Hz rTMS治疗PHN的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2018年3月首都医科大学宣武医院疼痛科门诊的PHN患者。带状疱疹诊断参照《临床诊疗指南：皮肤病与性病分册》[10]；PHN诊断参照《皮肤性病学》[11]。

纳入标准：①年龄＞50岁；②疼痛视觉模拟评分(Visual Analogue Scale,VAS)＞4分。

排除标准：①癫痫史或癫痫家族史；②颅脑手术；③颅内有植入物；④心脏起搏器植入；⑤心肺肝肾功能不全；⑥凝血功能障碍；⑦认知功能障碍。

脱落标准：①研究过程中发生严重并发症或特殊生理变化，不宜继续治疗；②自动要求退出；③随访期间接受其他治疗方案。

所有患者均签署知情同意书。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准。

共纳入60例，随机数字表法分为A组(n=20)、B组(n=20)和C组(n=20)。三组性别、年龄、疼痛病程、疼痛部位、疼痛侧别、并发症、前期治疗方式和目前使用药物情况等方面均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

1.2 方法

所有患者均接受药物治疗，包括加巴喷丁、曲马多、甲钴胺，可以加用泰勒宁、草乌甲素等其他止痛药。治疗15 d后VAS评分仍＞4分的患者纳入。治疗期间患者药物治疗方案不变。

三组患者均于上午9：00开始rTMS。采用CCY-III经颅磁刺激仪(武汉依瑞德医疗设备公司)刺激健侧初级运动皮质(primary motor cortex,M1区)。工作日每天1次，连续2周。治疗参数如下。

A组：使用外观及工作时声音相似的假磁刺激线圈(不产生磁场)。

B组：频率5 Hz，强度80%运动阈值(motor threshold,MT)，1500个脉冲；刺激1 s，间歇2.5 s，重复300次，总刺激时间17.5 min。

C组：频率10 Hz，强度80%MT，1500个脉冲，刺激0.5 s，间歇时间3 s，重复300次，总刺激时间17.5 min。

1.3 评定方法

治疗前(T0)、治疗期间(10 d分别为T1～T10)、治疗结束后1个月随访(T11)、治疗结束后3个月随访(T12)时采用以下方法进行评定，并记录患者不良事件发生情况。

1.3.1 VAS

在纸上画一条10 cm线段，一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛。将有刻度的一面背向患者，让患者根据自己的疼痛程度，标出能代表自己目前疼痛程度的位置；评价者根据患者标示处的位置读出VAS值。得分越高，说明疼痛程度越严重[12]。

表1 三组一般资料比较

计算VAS降低率。VAS降低率≥25%时认为有效。

1.3.2 匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)

包括19个自评题和5个他评题。他评题仅供临床参考，不计入总分。总分21分。总分≤5代表睡眠质量好；＞5代表睡眠质量差。PSQI适用于评价近1个月的睡眠质量[13]。

1.3.3 总体印象变化量表评分(Patients"Global Impression of Change Scale,PGIC)

PGIC量表是患者自我评价系统，对治疗前后的总体改变采用7分评定：1代表极为好转，2代表明显好转，3代表小幅改善，4代表无改变，5代表轻度恶化，6代表明显恶化，7代表严重加重[14]。

1.3.4 药物调节情况评分(medication regulation,MR)

MR用0～3分评定，停止用药为0分，用药量减少为1分，用药量不变为2分，用药量增加为3分。

1.3.5 不良事件

记录治疗期间患者是否有头痛、颈部疼痛、口干、头晕或其他不适症状。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0进行统计分析。计量资料用(xˉ±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，如有显著性差异，进一步采用LSD法进行多重比较。显著性水平α=0.05。

2 结果

所有患者均完成试验。

T0～T12时，B组和C组VAS评分逐渐降低，A组无明显变化。T3～T12时，B组和C组VAS评分均低于A组(P＜0.05)。T7～T12时，C组VAS评分低于B组(P ＜0.05)。见表2。

B组和C组总VAS降低率有显著性差异(P＜0.05)。见表3。将两组按年龄、性别、病程、疼痛部位、侧别、初始VAS评分、初始PSQI评分分组，VAS降低率均无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

T12时，B组和C组PSQI评分低于A组(P＜0.05)，C组低于B组(P＜0.05)。见表4。

T10～T12时，B组和C组PGIC评分均低于A组(P＜0.05)，C组低于B组(P＜0.05)。见表5。

B组和C组MR有下降趋势，但无显著性差异(P ＞ 0.05)。见表6。

三组不良事件发生率无显著性差异(P＞0.05)。见表7。

表2 三组各时间点VAS评分比较

表3 B组和C组治疗后VAS降低率比较

表4 三组各时间点PSQI评分比较

表5 三组各时间点PGIC评分比较

表6 三组各时间点MR评分比较

表7 三组患者不良事件发生率比较(n)

3 讨论

本研究显示，5 Hz和10 Hz rTMS均能有效减轻PHN患者疼痛，提高患者睡眠质量；10 Hz rTMS在减轻疼痛、提高睡眠质量方面更优，安全性未见显著性差异。

PHN是带状疱疹最为常见且严重的后遗症，也是困扰很多中老年人的顽固性疼痛之一[15]。目前对PHN的发病机制尚不十分清楚，有学者认为是因免疫力下降时，潜伏在感觉神经节的病毒向周围支和中枢支扩散，造成外周和中枢神经进一步损伤，并可能伴有中枢致敏现象[16]。目前临床对PHN尚无明确有效的治疗方法，药物治疗、物理疗法、针灸、神经阻滞和神经毁损术等，虽可部分减轻患者疼痛，但副作用较大[17]。

rTMS是PHN治疗的新选择[18]。rTMS是一种镇痛效果迅速、副作用小的神经调控技术[19]。因其无痛、非创伤的特性，被称为21世纪最重要的脑科学技术之一[20]。rTMS通过磁场穿过颅骨直接作用于大脑皮质，形成感应电流，改变大脑皮质的动作电位，调节局部大脑皮质及相关部位的兴奋性，改善脑血流量及代谢，调节神经递质表达，从而达到镇痛的效果[21]。

疼痛是一种主观感觉，临床常用VAS测量疼痛强度并评价治疗前后疼痛的变化程度[22]。Ma等[23]发现，10 Hz rTMS可应用于PHN患者的治疗。本研究显示，5 Hz和10 Hz rTMS均可减轻PHN患者的疼痛程度。

PSQI、PGIC、MR可作为次要观察指标，从多方面反映PHN患者的治疗效果[24]。本研究显示，总体来说，PSQI评分在三组间无显著性差异，但T12时，B组和C组PSQI评分低于A组，rTMS能后期改善PHN患者睡眠；同时T10～T12时，B组和C组PGIC评分也低于A组，说明rTMS治疗PHN有效。

本研究显示，10 Hz rTMS在减轻疼痛、提高睡眠质量等方面疗效优于5 Hz rTMS。rTMS最重要的治疗参数为刺激频率，刺激频率和大脑皮质兴奋性的改变密切相关[25]。一般情况下，高频刺激可提高皮质兴奋性，而低频则产生抑制作用[26]。André-Obadia等[27]的研究表明，高频刺激抑制疼痛10%，低频刺激增加疼痛2%～27%。Lefaucheur等[28]研究显示，M1区10 Hz rTMS可大幅降低神经病理性疼痛，而0.5 Hz则无明显变化。Saitoh等[29]对比10 Hz和5 Hz的镇痛效果，结果发现前者的效果优于后者。目前关于不同频率对皮质兴奋性的作用机制尚不明确，可能与高频电刺激产生长时程增强效应、低频电刺激产生长时程抑制效应有关[30]。

三组不良事件发生率无显著性差异，说明5 Hz和10 Hz rTMS治疗都是安全的。但我们也发现B组不良事件病例要低于C组，可能因为5 Hz rTMS患者更易耐受。考虑到不同患者对rTMS的初始耐受程度可能有差别，建议临床开展rTMS治疗PHN时可从5 Hz开始。

尽管目前研究普遍认为TMS临床应用安全性较高，但临床应用仍需警惕[31]。rTMS的安全性在国内外研究已有30余年，仅有极少量关于头痛的报道，有学者认为该头痛是紧张性的，休息或口服对乙酰氨基酚便能缓解[32]；还有学者报道10～25 Hz且刺激强度超过阈值的rTMS会诱发癫痫[33]。＞10 Hz的高频rTMS可能诱发癫痫，治疗前应当准备相应抢救设备；rTMS属高度变化的磁场，体内金属植入患者禁用；治疗时听力可能暂时受损，患者及操作人员都应带上耳罩；虽然温度过高时设备可自动保护，但仍需注意线圈过热烫伤皮肤[34]。

本研究样本量较小，没有进行长期随访评估。有待进一步多中心、大样本、长周期观察。rTMS的镇痛作用机制也有待进一步的探索和研究。