基于Z值的川崎病并发冠状动脉损伤危险因素分析*

文一州，王献民，郭永宏，金 梅，杨 胜，陈婷婷，卢亚亨

(成都市妇女儿童中心医院儿童心脏科 610091)

黏膜皮肤淋巴结综合征又称川崎病(kawasaki disease)是一种好发于儿童病因不明的全身性中小血管炎综合征，急性期主要引起包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm,CAA)等的冠状动脉损伤(coronary artery lesions,CAL)。目前国内大部分文献仍采用日本传统标准判定川崎病是否合并CAL。早有学者提出，传统标准仅依据年龄做出CAL程度评价，忽略地域、种族、体质等因素影响，有研究发现近27%的CAL存在早期漏诊而影响临床决策[1]。经体表面积调整的冠状动脉Z值(Z-score)更适于作为统一标准对不同年龄体格川崎病患儿冠状动脉进行客观描述，可提高CAL的早期识别率[2-3]，在临床诊治中得到广泛应用。采用Z值评价后，总体川崎病患儿中CAL的比例增加，其危险因素也可能变化。由此，本研究采用Z值对总体川崎病患儿分组后，对各组患儿的临床资料进行回顾性分析，探讨Z值评价标准下川崎病合并CAL的危险因素，对CAL的诊治及随访具有重要临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2015年1月至2017年12月住院的川崎病患儿共827例纳入研究。纳入标准:出院诊断为川崎病,包括典型及不完全川崎病、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)无反应性川崎病、川崎病复发,诊断标准符合文献[4]；住院时间大于或等于3 d，排除疑诊川崎病、恢复期川崎病，入院前已接受IVIG治疗的病例。复发病例仅收集第1次入院数据。确诊川崎病后，所有患儿均采用2 g/kg IVIG静脉冲击及口服阿司匹林治疗，根据患儿病情变化调整医嘱。

1.2方法

1.2.1评价标准 根据827例川崎病患儿住院期间超声心动图检查结果进行评价，住院期间多次行超声心动图检查者采用其最具意义阳性结果，超声心动图冠状动脉Z值计算参照文献[2]，基于Z值的CAL评价标准参照文献[5]：冠状动脉无扩张(no dilatation of coronary artery)：Z值小于2.5；小型CAA(small CAA，SCAA)或冠状动脉扩张：Z值2.5～<5;大型CAA(large CAA，LCAA)：Z值5～<10；巨型CAA(giant CAA，GCAA)：Z值大于或等于10。827例住院的川崎病患儿中，根据Z值分为CAL组(n=253)与无CAL(NCAL)组(n=574)。CAL组中又分为SCAA或冠状动脉扩张组(SCAA组，n=218)、巨大CAA组(n=35，LCAA 28例、GCAA 7例)。

1.2.2信息采集 通过电子病历系统回顾性收集患儿临床资料，包括：性别、年龄、热程、是否复发川崎病、启用IVIG时病程、IVIG敏感性、糖皮质激素使用情况、外周血白细胞计数(WBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞分布宽度(RDW)、血小板计数(PLT)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血浆清蛋白(ALB)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。

1.3统计学处理 采用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计数资料以率(%)表示，各样本构成比的比较用χ2检验、多个样本构成比间的比较用χ2分割法进行单因素筛选；采用非条件二分类Logistic回归模型检验以上筛选所得单因素是否对CAL具有独立影响，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1CAL组与NCAL组间单因素分析结果 男性、年龄小于1岁、热程大于10 d、糖皮质激素使用、复发川崎病、NT-ProBNP>950 ng/mL、RDW>14.5%、ALB<35 g/L、PLT升高是急性期川崎病并发CAL的危险因素(P<0.05)，见表1。而根据传统标准测定的CAL危险因素为热程大于10 d、启用IVIG时病程、糖皮质激素使用、WBC>20×109/L、CRP>100 g/L、PLT升高、ESR升高及ALB<35 g/L，二者存在差异。

2.2CAL组与NCAL组间多因素Logistic 回归分析结果 PLT升高、热程大于10 d、男性的变量及常数项系数值(B)，经Wald检验，均OR>1，其95%可信区间(CI)内均不包含1，差异有统计学意义(P<0.05)，为急性期川崎病并发CAL独立危险因素(表2)，而根据传统标准测定的CAL独立危险因素为启用IVIG时病程、WBC>20×109/L、PLT升高、ALB<35 g/L，二者存在差异。

2.3SCAA组与巨大CAA组组间多因素Logistic 回归分析结果 年龄小于1岁、NT-ProBNP>950 ng/mL的变量及常数项系数值(B)，经Wald检验，均OR>1，其95%CI内均不包含1，差异均有统计学意义(P<0.05)，为急性期川崎病并发巨大型CAA独立危险因素，见表3。

表1 KD并发CAL危险因素的单因素分析[n(%)]

续表1 KD并发CAL危险因素的单因素分析[n(%)]

表2 川崎病并发CAL危险因素的多因素Logistic回归分析

-：此项无数据

表3 川崎病并发LGCAA危险因素的多因素Logistic回归分析

-：此项无数据

3 讨 论

传统标准用冠状动脉内径实际测值作为绝对标准进行定量评价，对年龄低于5岁患儿未进一步校正，忽略冠状动脉随身高、体质量及体表面积的变化，常将轻度或一过性扩张界定为正常，低估了冠状动脉损害的发生率，尤其是冠状动脉形态正常的川崎病患儿[1]。冠状动脉内径Z值是经由年龄及身体大小准确定量的体表面积校正的标准值，以标准差的倍数代表具体参数区别于特定正常人群均数的位置变量，反映了个体偏离相同体表面积正常人群的程度，与正常参考值平均数相等时Z值=0，高于均数则Z值大于0，客观地消除了年龄、身高、体质量等因素的影响。国外医疗机构较国内更多更早直接应用Z值评价川崎病患儿CAL情况，且获得较好临床效应[2-3,5]。相较传统标准，本研究采用Z值评价分类后，总体川崎病患儿在CAL组样本量增加，其组内各亚组样本量比例也相应变化，NCAL组样本量减少。随之产生的危险因素变化具体分析如下。

临床特点方面：(1)男性是川崎病患儿CAL的独立危险因素。与近年研究结果一致[6]，进一步证实川崎病男性患儿有特异CAL发病遗传易感性，川崎病可能是一种由遗传易感性及外来刺激综合作用的自身免疫性反应。(2)热程大于10 d作为CAL的另一独立危险因素，可能与川崎病的病理基础相关：热程长短将直接反映急性系统性血管炎患者体内炎性反应程度，急性期各类血管内皮细胞损伤、胶原暴露、血管壁通透性增加、免疫复合物沉积等炎性反应过程导致了CAL发生。YASUHIKO等[7]对恢复期的川崎病病例研究发现，发热持续时间大于10 d是病后至成人期冠状动脉内皮功能紊乱的独立危险因素。因此对于发热持续时间大于10 d且并发CAL的川崎病患儿，应增加随访频率及时间，避免成人期心血管事件。(3)年龄因素(<1岁)是巨大CAA的独立危险因素，与文献[8]报道一致，考虑与婴儿生长发育特点有关，其川崎病临床症状常不典型，疾病早期难以识别，延误诊治，CAL发生率明显增高。因此，美国心脏协会提出“对于不明原因发热超过7 d的6月龄以下婴儿，即使无其他川崎病临床表现，仍应积极完善心脏彩超及相关实验室检查除外系统炎症可能”[5]，可作为诊治不明原因发热低龄儿的一项必要手段。

本实验室检验指标经统计后可见：(1)PLT是CAL独立危险因素，与王婧等[9]研究一致。川崎病急性期免疫功能紊乱、细胞因子异常释放，全身各类血管内皮细胞乃至血管壁全层炎性损伤、胶原纤维暴露，促使血小板黏附并活化释放血小板因子激活骨髓中巨核细胞，促进组织胺、5-羟色胺等活性物质释放，增加血管壁通透性，免疫复合物沉积于血管内皮、炎性细胞浸润，损伤冠状动脉中层及动脉壁的完整性，导致CAL等并发症[10]。以上病理基础说明PLT与CAL的产生呈同步关系，负性交互影响小，故动态随访PLT对预测CAL有重要临床意义。(2)NT-proBNP>950 ng/mL是CAL的危险因素及巨大CAA的独立危险因素。BNP是一种由心室合成与分泌的物质，川崎病急性期中肿瘤坏死因子α(TNP-α)、白细胞介素(IL)-1等多种细胞因子，在出现局部心肌缺血、坏死或机械性压力时都可诱导刺激心肌细胞分泌NT-proBNP，虽具体机制不明，但NT-proBNP目前已广泛应用于包括CAL在内的各种冠状动脉疾病的风险预测中[11]。卢慧玲等[12]研究发现，NT-proBNP 950 ng/mL时，川崎病伴CAL特异度为89.0%，灵敏度为88.1%，是目前国内发表文献中特异度及灵敏度最高的临界值，故本研究选取这个临界值纳入分析研究，进一步证明虽BNP正常范围随年龄变化，但临床仍可将血浆NT-proBNP 950 ng/mL作为识别CAL及巨大CAA的警戒值。(3)既往部分研究指出WBC、CRP等急性期炎症指标与CAL明显相关，甚至是独立危险因素[13-14]，但本组数据无此结果。而周雪晴等[15]通过Meta分析，综合中外临床数据库，发现仅纳入实验室指标时，WBC、HGB、CRP和ESR与CAL的发生无明显关联，同本研究基本一致。因此，川崎病伴CAL的发生转归受多因素影响，相关影响因素交互作用，纳入因素越多、统计量越大，独立作用的危险因素越少，需尽量全面检查后进行综合评定。

治疗方面：(1)本组资料中启用IVIG时病程对CAL的发生差异无统计学意义(P>0.05)，而有资料表明启用IVIG时病程大于或等于10 d是CAL发生的独立危险因素[13]。随着对不完全川崎病认识及诊疗水平的进步，本院在病程6～10 d得到IVIG及阿司匹林规范治疗的川崎病患儿增多，超出最佳治疗时间的病例减少，存在一定的选择偏倚。及时规范的IVIG治疗，能封闭血小板表面Fc受体，通过非特异性抗炎作用减轻体内免疫细胞活化所致的广泛血管内皮损伤，明显降低CAL的发生率[5]。因此，临床医师仍应争取在病程6～10 d对川崎病患儿进行规范化治疗，对病程超过10 d未规范化治疗的川崎病患儿应重视并发CAL风险，加强后期心脏彩超监测。(2)依据川崎病诊治指南，难治性川崎病及合并早期CAA的川崎病患儿会考虑应用糖皮质激素[16]，本组数据分析发现糖皮质激素使用与CAL相关但并非独立危险因素，这提示CAL的发生可能并非糖皮质激素应用所直接导致，而是与疾病严重度有关。

综上所述，本文单独采用Z值评价对川崎病并发CAL危险因素进行单中心研究报道，并与依据传统标准测定CAL的相关文献进行对比分析，PLT升高、发热持续时间大于10 d、男性川崎病患儿应高度怀疑并发CAL的可能，而年龄小于1岁、NT-proBNP>950 ng/mL的川崎病患儿更应警惕巨大型CAA的发生，传统标准下未发现CAL的川崎病患儿在存在上述高危因素情况下应进一步完善Z值评价，增加心脏彩超检查的频率，及时评估冠状动脉情况，动态随访有意义的实验室指标，减少漏诊率，防止CAL的发生和发展。