关于孕激素药物用于早期妊娠防止流产的进一步研究

石 玲 张 月

（辽宁中医药大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110034）

孕激素类药物在临床上具有广泛的应用，主要包括：妇科内分泌治疗及药物避孕，围生医学领域以及辅助生殖领域[1]。该类药物根据其结构的不同，而被分为天然孕激素和合成孕激素2种。天然黄体酮是从黄姜（穿地龙）中提取合成的天然孕激素，其结构与体内自身分泌的孕酮结构一致，故统称为天然孕激素[2]。其作为黄体支持和妊娠维持的最重要的激素类药物，主要通过以下几个方面作用[3]：促使子宫内膜从增生期转化为分泌期，使子宫做好接受胚胎植入的准备，在妊娠早期可稳定子宫内膜，同时减少妊娠期子宫的兴奋性，抑制其活动，松弛平滑肌，使胚胎及胎儿在子宫腔内安全生长；妊娠后通过促进母-胎界面CD56+淋巴细胞分泌孕酮诱导封闭因子，促进母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。合成孕激素制剂有逆转录孕酮衍生物（地屈孕酮）、19去甲睾酮衍生物（如炔诺酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、双醋炔诺醇等）、17α-羟孕酮衍生物（醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、羟孕已酸酯、醋酸环丙孕酮等），但是合成孕激素的结构改变会产生不同的“非孕激素效应”[4]。合成孕激素在体内不易代谢，虽然生物利用度与天然黄体酮相比较有显著的提高，但合成孕激素具有溶黄体、雄激素样作用，存在头痛、情绪改变、胎儿男性化、致畸等不良反应，可能增加子代出生缺陷风险[2]。基于目前市场上常用于防止习惯性流产的主流产品为黄体酮产品以及地屈孕酮产品；本文主要针对该两个产品在保胎方面的用药情况进行相应的分析。

1 常用保胎孕激素药物结构分类

1.1 黄体酮的结构分析：黄体酮（分子式为C21H30O2）是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，是维持妊娠所必需的成分之一，对雌激素激发过的子宫内膜能够产生显著的影响。目前，市面上黄体酮制剂有注射剂、胶囊剂（黄体酮软胶囊-琪宁）、栓剂、凝胶剂等剂型。该类制剂均是因为其起效成分的结构式与卵巢分泌的黄体酮结构式一致，从而进行的命名，属于内源性黄体酮。黄体酮原料药为白色或类白色结晶性粉末或无色结晶，在水中几乎不溶，在无水乙醇中易溶，在丙酮和脂肪油中微溶。其鉴别多采用红外与紫外的方式进行。图1分别为黄体酮的结构式以及日本药典中记载的红外鉴别图谱。

图1 黄体酮结构式

图2 黄体酮的红外图谱

1.2 地屈孕酮的结构分析：地屈孕酮（分子式为C21H28O2）是由6-去氢孕酮在通过紫外线照射后，形成的一种旋光异构体。其与天然孕激素的不同之处在于：地屈孕酮结构式中，6、7为碳原子之间去氢形成了一个双键，并将9位碳原子上的氢基由α位变成β位，10位碳原子上的甲基由β位转变为α位，属于逆转录孕酮，在自然界中并不存在这种结构式，属于合成产物[3]。地屈孕酮原料药为白色或类白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，在丙酮中溶解，在96%乙醇中微溶。日常原料药鉴别主要采取红外光谱法。下图为地屈孕酮原料药的化学结构式以及日本药典中的红外图谱。见图3、图4。

图3 地屈孕酮结构式

图4 地屈孕酮红外光谱图

由上述可见，二者的官能团无明显区别，但是在基本母核的10位上二者存在手性区别。

2 上市/下市情况

2.1 黄体酮制剂市场情况：黄体酮最早使用剂型为注射剂，于1940年上市销售，至今已有近百年历史[5]。而微粉化黄体酮始于1980年，由法国BESINS公司原研生产，至今亦有近30年的临床用药，现在全球80多个国家和地区批准销售。国内知名品牌琪宁（黄体酮软胶囊）于2003年11月10日获新药证书，属于微粉化黄体酮制剂，至今也有15年的安全用药历史。

2.2 地屈孕酮制剂市场情况：根据了解，地屈孕酮首先于1970年于欧洲上市，后在美国、日本等多个国家注册申报。而根据现在国外药监局查询，现已经在美国、英国等地下市，虽然有报道称其是以商业原因下市[6]，但是根据2008年《WHO Drug Information》[7]（《世界卫生组织药物信息》）第22卷第二期中发表了关于地屈孕酮的一篇报道，对于其是否因为存在其他原因而导致下市存疑。文章报道内容如下：孕激素（例如地屈孕酮）被用来维持早期妊娠几十年，但是，这种做法似乎是基于在理论上的考虑，而没有有力的证据。因为对于有效性试验展开的方法和伦理问题需要被考虑，所以大部分的证据相对于现今的标准而言还是匮乏。

2.2.1 安全性评价：鉴于妊娠期用药对胎儿是否存在安全隐患是广大用药妇女最关心的问题，瑞典、丹麦、瑞士、澳大利亚、美国等国家均制定了其适合自己国情的相关孕期用药分类方法。其中，最为广泛使用的指导方法是美国FDA曾在1979年制定的孕期用药分类方法，FDA根据大量的研究，对于鉴定过的药物按照安全性等级分为A、B、C、D和X级[8]。见表1。

表1 孕期用药的FDA分级

根据研究者查询美国FDA官网发现，黄体酮软胶囊（商品名：PROMETRIUM）的说明书[9]，其中对于怀孕期间的用药说明提示到，其妊娠期用药分类为B级。而据著作《中华妇产科学》[10]描述：天然孕酮（progesterone，黄体酮）未发现有致畸作用。人工合成的孕激素如炔诺酮（norethindrone）、甲羟孕酮（medroxyprogesterone）均属于D类药物，有弱致畸作用。故作为保胎、或诊断妊娠最好应用黄体酮，避免使用甲羟孕酮等人工合成的孕激素。因此，再结合两个产品本身性质的定义进行区分：地屈孕酮作为非内源性的人工孕激素归属于D类，相对安全性比较下，黄体酮高于地屈孕酮。

2.2.2 不良反应：俗话说“是药三分毒”，即在一定层面上反应了药物在服用后会存在一定的不良反应。孕激素类药不良反应，常见症状为头晕头痛、恶心、嗜睡等。此外也有部分较为严重不良反应事件被研究学者报道：

2.2.2.1 先天性畸形问题：①在2009年，《Early Human Development》期刊中[11]，A Queisser-Luft曾报道：其通过统计了1977年～2005年，有28名孕妇在怀孕期间使用地屈孕酮，但是后期出生的孩子存在先天性出生缺陷，缺陷的类型多样。这次的统计体现了地屈孕酮与先天性畸形或许存在潜在的关系。②Mahmoud Zaqout MD等研究者先后于2015年在《Pediatric Cardiology》期刊[12]，以及2017年8月的《The Lancet》期刊中[13]（柳叶刀，为全世界最悠久及最受重视的同行评审性质之医学期刊），发布了关于早期妊娠期口服地屈孕酮与先天性心脏病相关性的病例对照研究，通过二项分类logistic回归分析，结果发现妊娠前三月通过地屈孕酮给药的孕妇母亲所分娩的先天性心脏病儿童（202人中75人）比对照组儿童母亲更为常见（200人中有36人，调整优势比2.71，95%置信区间为1.54～4.24，P＜0.001），观察组的地屈孕酮暴露率远高于对照组。体现了孕期使用地屈孕酮与子代先天性心脏病之间的正相关系。③根据《中华人民共和国药典临床用药须知》（化学药和生物制品卷2010年版）中对于地屈孕酮的相关描述[14]，地屈孕酮虽然无相关资料明确表示不能在孕期使用，但是指出有个案报道婴儿生殖道发育异常。

2.2.2.2 自身免疫性孕酮皮炎：自身免疫性孕酮性皮炎是一种慢性、泛发性类似疱疹样皮炎的有特征性水疱的大疱性疾病，该病是Shelley等在1964年最早报道[15-16]。该病发病机制不清，目前认为是机体对自身孕激素或其代谢产物或人工孕激素类药物产生的一种超敏反应。孕酮引起的皮炎很少见，典型病例是对内源性孕酮过敏的女性，但也可由摄入外源性孕酮而引起[17]。可能是人体对黄体酮的自身敏感所致，皮损有时可能呈荨麻疹样、多形红斑或汗疱疹样多形性损害。①在2015年《药物不良反应杂志》中曾报道：1名41岁女性患者经确诊患有子宫内膜增生，其拥有15年系统性红斑狼疮（SLE）病史，在第一个疗程通过口服地屈孕酮10 mg，每天2次，连服7 d。但在服药的第4天后发现：面部呈现红色斑丘疹。次月开始第2个疗程，按照同样剂量服用地屈孕酮14 d，皮疹情况加重，逐渐发展为全身性脓疱病。通过严密诊断，考虑为地屈孕酮引起的自身免疫性孕酮皮炎。在停止地屈孕酮治疗的同时，给予抗过敏治疗，经过2个月的治疗后，患者的皮疹情况有所好转。随诊3个月，未再出现皮疹。②2012年国外研究者在《Autoimmunity Reviews》中称：通过几种调查表明，孕激素和合成孕激素以不同的方式影响自身免疫疾病，和免疫介导损伤，该影响主要取决于（合成）孕激素的浓度、参与免疫器官中表达的孕激素受体，靶向免疫细胞或组织。在低生理水平，孕激素即可以增强红斑狼疮发病机制中干扰素-α（IFN-α）作用。

综上所述，目前市面上的黄体酮制剂所用黄体酮原料药结构与人体自身分泌的孕激素的化学结构完全一致，并且已在临床使用近百年之久，较合成孕激素具有更长的临床使用时间，未出现过胎儿致畸的不良反应事件报道。而合成孕激素与人体自身分泌的内源性孕激素存在本质上（化学结构）的区别，其对于人体的安全性通过FDA妊娠用药分类等级、不良反应程度及事件分析，均不如天然孕激素。故而建议在临床上以天然孕激素（黄体酮软胶囊（琪宁）），作为预防先兆流产以及习惯性流产首选。