流感和其他病毒会导致神经退行性变吗？

编译 凌寒

科学家可能需要认真地重新考虑曾抛弃的假设，即病原体可能在阿尔茨海默症和帕金森症等疾病中发挥一定作用。

10多年前，当神经生物学家理查德·斯米恩（Richard Smeyne）在孟菲斯市的圣犹达儿童研究医院工作时，他看到了一段视频，视频中的鸭子行为怪异。在老挝的一个农场中，这只长着白色羽毛、橘黄色喙的鸟与它的鸟群稍稍分开。它绕着圈子走着，翻起一只翅膀，然后失去平衡，摔倒在地。它站了起来，试着扇动双翅，结果再次跌倒。

斯米恩是在参加一个研讨会时看到的这段视频。研讨会由当时的博士后大卫·博尔茨（David Boltz）以及博尔茨的博士生导师罗伯特·韦伯斯特（Robert Webster）主持。韦伯斯特是医院流感研究项目的负责人，人称“流感猎手”。博尔茨和韦伯斯特解释说，这只鸭子感染了H5N1型禽流感病毒。在2006年和2007年，H5N1型禽流感病毒导致数千只家禽患病以及数百人死亡。斯米恩一直在小鼠身上研究帕金森症的神经生物学，他发觉这只小动物的运动出了问题。那只鸭子得了帕金森症，他想道。

斯米恩回忆说，在研讨会结束后，他把这件事告诉了韦伯斯特，韦伯斯特笑了。“他说，‘好吧，这只鸟生病了。’”但斯米恩对鸭子异常行为背后的神经机制很好奇。他想知道在实验室中感染H5N1病毒的健康鸭子是否会出现类似帕金森症的神经退行性变。在圣犹达儿童研究医院的生物安全三级实验室，他和他的同事用病毒感染了鸭子，然后将鸭子处死并取出它们的大脑，他们将大脑储存在甲醛中3周时间，以杀死有活性的病毒。

当斯米恩开始解剖曾经受到感染的鸭子大脑时，他把注意力集中在了一个叫作黑质的区域，这是帕金森患者经常受到损伤的区域。“当我打开它，切开大脑时，我发现黑质被破坏了，所有的神经元都完全消失了。” 他说道。据他回忆，他再次来到韦伯斯特面前说：“我没有错，你的鸭子确实得了帕金森症。”

因为这只鸟得了流感，斯米恩想知道病毒感染和他观察到的广泛的神经退行性变之间是否存在联系。他向韦伯斯特询问了H5N1病毒感染者的症状。韦伯斯特的回答（可导致震颤和其他运动功能障碍的大脑炎症）听起来并不像“完全意义上的帕金森症”，斯米恩说，“但这就是帕金森症。”这是帕金森症的症状的一部分。

通过查阅文献，斯米恩找到了更多关于流感能够损害大脑的线索。流感和神经功能障碍之间最早的联系之一是：1918年由名为H1N1的病毒亚型引起的西班牙流感与几十年后帕金森症的流行之间的相关性。斯米恩说，在20世纪40年代和50年代初期，这种神经退行性疾病的确诊人数似乎突然上升，从美国人口的1%～2%上升到2.5%～3%，然后又回落到1%～2%。“基本上，那些年这其中有50%以上的人患有帕金森症。”

退一步说，虽然流感感染导致神经退行性疾病的证据并不充分，但这种相关性足以让斯米恩进行更加深入的研究。他和他的同事将非致死剂量的H5N1或H1N1病毒注射到6至8周小鼠的鼻子里，然后追踪病毒是如何通过动物的神经系统传播的。结果令人震惊，他说：一些病毒并未能被血脑屏障（一层半透性的细胞层，将中枢神经系统与身体的循环系统分开）阻止进入大脑。例如，H5N1病毒可以很容易侵入并杀死大脑神经细胞，而且它似乎特别针对黑质中产生多巴胺的神经元。与此同时，虽然H1N1流感病毒株不能穿过血脑屏障，但它仍然可导致被称为“小神经胶质细胞”的中枢神经系统免疫细胞涌入黑质和海马，导致该区域的炎症及细胞死亡。

“所以说，这是两种不同的流感，两种不同的机制，但在某种意义上却有着相同的效果，”斯米恩说道，他于2016年搬到了费城的托马斯杰斐逊大学，“它们会在帕金森症中发生退化的大脑部位引发炎症和死亡。”

斯米恩的实验并不是唯一能表明病毒感染会引发神经退行性疾病的实验，而且这种联系也不仅限于流感。例如，几种不同的病毒，包括麻疹和疱疹，均可在啮齿动物中引起多发性硬化症（MS）。而死于阿尔茨海默症的人的大脑中疱疹病毒的含量比没有患此病的人要高，同时，部分HIV患者会发展为痴呆，这似乎也与病毒感染有关。

“病毒与神经退行性疾病的关联常常被忽视，”耶鲁大学神经生物学家安东尼·范登波尔（Anthony van den Pol）告诉《科学家》杂志，“部分原因是没有明确迹象表明病毒会导致神经退行性疾病。但这种可能性是存在的。”

传播路径

有些病毒可以通过鼻子和嘴进入人体，并通过嗅球复制和传播进入大脑；有些病毒可以通过舌神经沿着下颌线延伸分布至舌头；有些病毒可以通过迷走神经，它穿过颈部和胸部到达胃部。

入侵大脑

早在1385年，欧洲的医生就记录了流感病毒感染和精神病之间的联系。流感和大脑之间的联系在1918年西班牙流感肆虐期间及之后变得愈发明显。20世纪70年代，当时的哥伦比亚大学神经学家尤金妮娅·甘博亚（Eugenia Gamboa）及其同事在生前患有昏睡性脑炎的死者的大脑中发现了病毒抗原，为病毒与大脑之间的联系提供了更加直接的证据。由于嗜睡性脑炎有发热、头痛和复视等症状，有些人认为它与1918年西班牙流感有关，甚至有人认为它就是由流感引起的。研究人员推测，嗜睡性脑炎有可能是帕金森症的先兆。其后，在1997年，一组科学家报告说，暴露于日本脑炎病毒的大鼠患上了一种与人类帕金森症的症状类似的疾病。

但是，病毒感染与脑部疾病之间的联系一直备受争议。21世纪初，华盛顿特区武装部队病理学研究所的研究人员利用PCR技术在昏睡性脑炎患者保存下来的脑组织中寻找H1N1病毒的基因片段，但未发现病毒的踪迹。

当斯米恩在感染了H5N1病毒的鸭子身上发现严重的帕金森样脑损伤时，当时的研究状况就是如此。没有人直接测试过这种病毒引发帕金森症的能力，直到他用H5N1病毒感染了小鼠并记录下了黑质受到的严重损伤。他的研究结果还揭示了病毒从身体扩散到大脑的可能途径。斯米恩说：“黑质并不是病毒的最初目标，它首先感染的是肠道中的神经元，然后，病毒进入迷走神经，主要通过迷走神经非法入侵大脑。”

斯米恩表示，这种模式与帕金森症在人体中的表现惊人相似。根据德国神经病理学家海科·布拉克（Heiko Braak）于2003年首次提出的一项被广泛接受的假设，帕金森症始于肠道，表现为消化问题，然后病魔入侵大脑。斯米恩说：“这种疾病从一个人的肠道发展到前脑，通常要经历25年或30年的时间。”但是小鼠的寿命要短得多。他指出，在啮齿动物中，流感病毒可以沿着同样的路线传播，并在短短几周内产生帕金森症的症状。正如斯米恩和他的同事在感染了H1N1病毒的小鼠身上发现的那样，无法进入大脑的病毒仍然可以通过引发严重的炎症而在神经退行性变中发挥作用。

然而，一些研究未能发现病毒感染与大脑损伤之间的联系。例如，在研究导致1918年西班牙流感流行的流感毒株的影响时，佐治亚州亚特兰大美国疾病控制与预防中心的研究人员没有发现受感染的小鼠大脑中有任何炎症迹象。“寻找病毒感染和神经退行性疾病之间的联系仍需要做更多的工作。”微生物学家泰伦斯·塔姆佩（Terrence Tumpey）说道。他是这项研究的合作者。

斯米恩怀疑病毒和以大脑为中心的疾病之间的联系可能更加微妙。为了进一步探索H1N1和帕金森症之间的关系，他和他的同事给予了感染这种病毒之后康复的老鼠一种名为MPTP的毒素。这种化学物质是20世纪70年代制造的一批劣质合成海洛因的副产品，这批海洛因导致使用者患上了帕金森症。接受过MPTP治疗的感染了H1N1病毒的小鼠出现了帕金森症的症状，与接受过毒素治疗但未感染病毒的小鼠和未接触过MPTP的感染了病毒的小鼠相比，它们的黑质神经元减少了25%。

“这向我们表明，”斯米恩说，“虽然H1N1病毒感染本身不会导致帕金森症，但它促使神经系统对其他可能导致帕金森症的物质变得更敏感。”

光滑的神经元：叫作树突棘的小突起是神经元通讯的重要结构，用来接收来自大脑其他神经细胞的信息。研究人员最近表示，感染H3N2和H7N7病毒的小鼠出现了树突棘数量下降的情况，感染H1N1病毒后，树突棘的数量并没有减少

病毒和神经退行性变之间更广泛的联系

流感-帕金森症之间的联系并不是研究人员在病毒和神经问题之间建立的唯一联系。在20世纪80年代末和90年代初，研究人员发现，感染了麻疹和疱疹等病毒的小鼠，其少突胶质细胞（产生髓鞘的中枢神经系统细胞，髓鞘是包裹在神经元轴突周围的绝缘脂肪鞘）受到了与多发性硬化症患者相同的损伤。尚不清楚病毒是直接侵入少突胶质细胞，还是仅仅刺激了小鼠的免疫系统去攻击这些细胞，但最终的结果是神经元脱髓鞘，范登波尔说道，这就像在MS患者身上看到的那样。

引起小鼠MS症状的病毒株之一是疱疹病毒6，它也与阿尔茨海默症的发展有关。病毒感染和阿尔茨海默症之间的假设性联系在过去的几十年里已经多有记载，但在2018年，西奈山伊坎医学院的乔尔·达德利（Joel Dudley）及其同事对脑库数据和已发表的研究进行回顾后，病毒感染与阿尔茨海默症之间的关联再次成为可能。他们发现阿尔茨海默症患者的4个关键的大脑区域中，诸如人类疱疹病毒6和人类疱疹病毒7等病毒水平均有升高。基于遗传和蛋白质组学数据，研究人员还发现人类疱疹病毒6可能诱导基因表达，刺激蛋白淀粉样蛋白β的发育，从而形成阿尔茨海默症标志性斑块。

这种相关性并不能证明是病毒导致了这种疾病，但不管怎样，它确实能够表明病原体可能在神经退行性疾病中发挥了一定作用，达德利表示。他说道：“与以往关于病原体假说的思考相比，今日的不同之处在于，我们有更强大的测序方法，可以更客观地观测到脑组织的微生物DNA/RNA结构。当我们将长读长测序技术和单细胞测序技术应用于脑组织样本时，我们可能会更好地看待这个问题。”

HIV是另一种被研究人员怀疑可能会导致阿尔茨海默症或帕金森症样脑损伤的病毒。在20世纪90年代，科学家发现HIV可以穿过血脑屏障。随后的研究表明，当病毒侵入大脑时，它会刺激神经元死亡和突触连接的丧失。法国蒙彼利埃大学病理学家兼病毒学家萨拉·萨利纳斯（Sara Salinas）及其同事于2018年在《神经细胞科学前沿》杂志上发表的一篇综述文章中称：最近，医生已经开始报道感染了HIV的患者会发展为痴呆以及出现反映在阿尔茨海默症患者中的大脑物质损失。更近期的研究表明，HIV患者会出现β淀粉样蛋白斑块。斯米恩说，HIV感染者也可能出现行动迟缓和震颤。

仔细观察神经元的通讯模式可能会为神经退行性疾病的发展提供一些线索。2019年早些时候，两组科学家报告称，除了利用电子和化学信号相互交流外，神经元还会雇佣携带信使RNA的细胞外囊泡。犹他大学神经系统科学家、其中一项研究的共同作者杰森·谢泼德（Jason Shepherd）说，这些囊泡的结构让人想起HIV和其他逆转录病毒构建保护性外壳的方式，这种外壳被称为衣壳，可将病毒的遗传物质从一个细胞运送到另一个细胞。编码囊泡的基因可能是曾经病毒感染的残留物，他认为，这些拟病毒衣壳可能窝藏毒性蛋白，如β淀粉样蛋白，并将这些蛋白扩散至整个大脑。

谢泼德说：“很明显，病毒会影响大脑。”但这种关系的本质仍不清楚。

穿越血脑屏障

在与神经系统相互作用时,病毒颗粒可以直接或通过感染内皮细胞穿越血脑屏障(左)；也可以利用特洛伊木马的方法(中), 一旦进入大脑，在复制和从白细胞释放出来之前感染穿越血脑屏障的单核细胞。另外，有些病毒并不穿越血脑屏障，而是引发免疫应答，刺激细胞因子或趋化因子打破屏障的隔离(右)。

脑损伤

一旦进入大脑，病毒可以感染细胞或及其髓鞘并将其杀死(左)。然而，病毒并不一定非要进入大脑才会造成损伤。它们还能引发一种免疫应答，激活小神经胶质细胞，然后这些小胶质细胞会消耗掉原本健康的神经元(右)。

持续健忘

了解大脑如何对病毒感染做出应答的一个挑战是，在我们的免疫系统将病毒从体内清除之后，病毒的影响可能仍会持续很长时间。例如，2019年早些时候，德国布伦瑞克工业大学的马丁·科特（Martin Korte）和他的同事报告说，感染了某种类型流感病毒的老鼠，即使看起来已经痊愈，它们的大脑仍然存在记忆缺陷。结果表明，即使在感染病毒30至60天后，他们的大脑中仍然充满了小神经胶质细胞。感染后60天左右，小神经胶质细胞水平逐渐开始恢复到正常范围，仔鼠的神经元完全恢复，同时动物的记忆能力也完全恢复。科特告诉《科学家》杂志，小神经胶质细胞的数量仍可持续升高120天，这在人类中相当于10多年的时间。

范登波尔说，这种滞后正是科学家难以接受病毒可能导致神经退行性疾病的原因。他说：“在科学中，我们常常认为某些因果关系通常只在毫秒之间。在这里，你谈论的却是几十年时间。病毒进入体内，可能几十年后会导致一些潜在的严重神经退行性变。”这种长期联系很难证明。

范登波尔说，如果病毒感染和神经问题之间的联系能够更具体地建立，研究人员或许能够找到减轻对神经系统的影响的方法。例如，了解感染如何触发免疫系统，可以找到下调神经胶质驱动的炎症的方法，从而防止长期损害，他建议道。

与此同时，斯米恩指出，接种流感疫苗（或者如果一个人被感染后，至少服用了达菲）可能有助于预防流感感染引起的神经系统并发症。在发现流感、MPTP毒素和帕金森症之间存在联系后，他和他的同事在小鼠身上测试了这种方法。研究小组在给一组小鼠注射H1N1疫苗的30天后，用病毒感染了这些小鼠。另一组小鼠在感染1周后接受达菲治疗。两组小鼠在接受低剂量MPTP治疗前都可以恢复健康。没有接种疫苗或接受流感治疗的对照组小鼠出现了类似帕金森症的症状，而接受治疗的小鼠则没有出现神经退行性影响。斯米恩说：“我们只是通过早期治疗或疫苗预防性治疗就能预防（类似帕金森症的症状）。”

斯米恩表示，这进一步证明了病毒感染会损伤大脑的观点，但目前还没有确凿的研究证明病毒会导致帕金森症、阿尔茨海默症或其他任何神经系统疾病。范登波尔说：“我确实挺喜欢病毒可以导致多种不同的脑部疾病这一假说，但我也尊重这样一个事实，那就是它实际上只是一个假设。”