性别不同，痛感不同

编译 蔡立英

数十年来，人们认为男性和女性对疼痛的感知是相同的。现在研究人员逐渐意识到，疼痛触发机制或许存在性别差异。

2 009年，罗伯特·佐尔格（Robert Sorge）用小鼠模型探索疼痛机制，研究结果却让他“头痛”不已。佐尔格当时在加拿大麦吉尔大学研究动物为何有极为敏感的触觉。

为了测试这种敏感性，佐尔格用一些极为纤细的软毛触碰了小鼠的爪子，通常情况下，这种软毛的碰触不会让动物产生不适。雄性小鼠的反应就如同文献所说的那样：即便碰到如此纤细的软毛，它们也会迅速地缩回爪子。但雌性小鼠却对佐尔格的轻柔的碰触和刺激无动于衷。

佐尔格回忆道：“当时我们无法弄清其中的原因。”他现在在美国阿拉巴马大学伯明翰分校研究行为学。佐尔格和他曾在麦吉尔大学的导师——疼痛研究员杰弗里·莫吉尔（Jeffrey Mogil）证明了这种疼痛超敏反应（pain hypersensitivity）在雄性和雌性小鼠体内是由完全不同的通路介导的，引起不适反应的免疫细胞类型也完全不同。

如果佐尔格和莫吉尔遵照传统的疼痛研究方式，他们或许永远不会有新的发现。佐尔格和莫吉尔的研究对象既有雄性小鼠，又有雌性小鼠，这不符合当时的主流研究方法：当时，许多研究疼痛的科学家担心雌性体内激素的周期性波动可能无法使结果保持稳定，所以多数研究人员选择雄性小鼠作为研究对象。

正因为受到佐尔格和莫吉尔的研究启发，疼痛研究人员开始关注不同性别对疼痛刺激的反应。 真相开始浮出水面。显然，不同性别之间疼痛通路差异很大，且免疫细胞和激素在不同通路中发挥着极为重要的作用。

把性别视为生物医学研究中的一个重要变量是生物医学研究领域的又一次变革，这么做可以确保研究涵盖了各种可能性，而不仅仅是从单一群体数据获得结论。2016年起美国国立卫生研究院（NIH）要求经费申请人证明其研究对象性别选择的合理性。

加拿大卫生研究院下属的性别与健康研究所科学主任卡拉·坦嫩鲍姆（Cara Tannenbaum）认为，疼痛研究结果是最令人兴奋的发现之一。 针对佐尔格和莫吉尔的研究，她补充道：“据我所知，目前尚没有其他科学领域发现这种性别间的差异。”

坦嫩鲍姆认为，这项研究为医学进步打开了大门。这些研究是现实世界迫切需要的：全世界约有20%的人正忍受着慢性疼痛的折磨——而且大部分为女性。可是，当前市场上的止痛药物却针对所有人，不分男女老少。如果疼痛的根源不同，那止痛药物对不同人群的疗效必然存有差异。此外，不同生命阶段激素水平也会发生波动，此时人们可能也需要不同的止痛药物。

性别并非决定疼痛的唯一因素，其他因素还包括遗传背景、组织发育和激素水平等，每个因素都可能影响个体对疼痛治疗的需求。想要对疼痛有彻底全面的认识还有很长的路要走，目前的研究对象大都基于啮齿类动物。

英国阿斯利康副总裁兼神经科学部负责人伊恩·切塞尔（Iain Chessel）预测，未来的止痛药将为每个人量身定制，性别将是决定止痛药物应用的关键因素之一。他补充道：“但人类对它的了解还不够。”

小胶质细胞，神经系统中的常驻免疫细胞，在雄性小鼠的疼痛通路中发挥了重要作用

疼痛免疫

当皮肤、肌肉、关节或器官中的神经感受器感受到潜在的伤害时（如高温或组织损伤），我们就会感觉到疼痛。感受器通过周围神经向脊髓发送信号，激活其他神经细胞，将信号传递到脑干，继而到达大脑皮质，大脑会将这些信号转换为痛感，机体会下意识地叫一声“哎呦”。但疼痛的发生还有很多其他方式，牵涉到多条化学通路。我们可以用产生时间对疼痛进行区分。疼痛可以是急性的，譬如高温、利器或其他有害物质引起的疼痛；疼痛也可以是慢性的，即便在最初的伤口已经愈合后，慢性疼痛仍可能长期持续存在。

慢性疼痛可表现为对其他非疼痛刺激的过敏反应，譬如佐尔格研究中的雄性小鼠。早在2009年，佐尔格和莫吉尔就开始研究炎症诱发的慢性疼痛模型。

将一种名为脂多糖的细菌分子注入小鼠的脊柱会激活神经系统中的常驻免疫细胞——小胶质细胞。但在佐尔格的研究中，只在雄性小鼠体内诱发了炎症反应，这就能够解释雄性小鼠为何会对软毛刺激试验如此敏感。佐尔格和莫吉尔在2011年报道称，雌性小鼠体内的小胶质细胞并未进一步诱发炎症反应，这或许能说明为何雌性小鼠对软毛刺激无动于衷。

为了更好地理解为什么雄性和雌性小鼠对待疼痛的反应如此不同，佐尔格和莫吉尔创造了一种对所有小鼠均有作用的疼痛：损伤小鼠的坐骨神经。坐骨神经从下背部向每条腿延伸，一旦损伤会引起慢性疼痛，这种疼痛是因为全身疼痛感知系统的损伤或功能异常导致。坐骨神经痛会导致雄性和雌性小鼠对触摸极度敏感。

然而即使在这种情况下，不同性别的小鼠也存在明显差异。小胶质细胞似乎在雄性小鼠坐骨神经痛中发挥了主导作用，但在雌性小鼠却并非如此。 佐尔格等研究人员发现，不管采取何种方式，一旦小胶质细胞的激活被阻断，雄性小鼠就不再对疼痛过敏。

当然，并不是说雌性小鼠感觉不到坐骨神经痛，她们和雄性小鼠一样承受着神经损伤带来的痛苦，只不过她们对触碰过敏不是由小胶质细胞介导的而已。既往研究表明另一种称为T细胞的免疫细胞在小鼠的疼痛致敏中具有一定的作用。莫吉尔和佐尔格怀疑，这种免疫细胞可能是雌性小鼠慢性疼痛的根源。

于是佐尔格研究了缺乏T细胞的坐骨神经损伤的雌性小鼠。这些小鼠对软毛刺激过敏，但此时疼痛过敏似乎是通过小胶质细胞介导的。如果进一步阻断缺乏T细胞的雌性小鼠体内的小胶质细胞的活性，似乎可以预防神经损伤后的疼痛过敏，就像在雄性小鼠模型中观察到的那样。当研究人员将T细胞转导回这些雌性小鼠体内时，小胶质细胞在神经损伤相关疼痛中的作用便终止了（参见“疼觉的两条通路”）。

2015年，佐尔格的研究团队发表了研究结果。德克萨斯大学的神经药理学家格雷格·杜索尔（Greg Dussor）认为这一发现对疼痛研究意义重大，即便表面看来，每个人的疼痛相似，但科学家不能在没有经过实验的情况下假定其机制相同。

疼痛开关

如果动物可以在不同疼痛通路之间切换，那么切换开关在哪里？研究人员长期以来认为疼痛感的性别差异是由于雌激素导致的。这种调控子宫、卵巢、乳房发育，调节月经周期的激素可以加剧或减轻疼痛，具体作用取决于激素浓度和所在部位。相比之下，参与阴茎、睾丸、前列腺及第二性征发育的睾丸素就没有那么受重视，尽管研究表明睾丸素能够减轻痛苦，并且部分慢性疼痛患者已经在接受睾丸素治疗。

莫吉尔关于小胶质细胞和疼痛超敏反应的研究直接指出睾丸素是疼痛通路的控制开关。在2011年和2015年的研究中，佐尔格对阉割后的雄性小鼠进行测试，这些小鼠体内睾丸素水平很低，他们的表现与雌性小鼠相似。但当研究人员为阉割后雄性小鼠和雌性小鼠补充睾丸素后，其小胶质细胞依赖通路便被激活了。

痛觉的两条通路

周围神经把大脑、脊髓和身体其余部分连接起来，其损伤会增加对疼痛的敏感性。在雄性小鼠中，这种疼痛反应依赖于脊髓中叫作“小胶质细胞”的免疫细胞；而在雌性小鼠中，似乎是T细胞控制了疼痛反应。

此后，研究人员不断发现新的证据证明小胶质细胞——以及细胞中的酶和受体 ——在雄性小鼠疼痛通路中的重要性，且这种现象并不局限于小鼠。莫吉尔的合作者，神经科学家迈克尔·索尔特（Michael Salter）发现小胶质细胞受体在因神经损伤导致疼痛过敏的雄性大鼠中同样发挥作用。 索尔特是加拿大多伦多儿童医院的研究负责人，目前他正在猕猴中进行疼痛研究，因为相比小鼠和大鼠，猕猴的疼痛反应更接近人类。

要探究人类身上的这些痛觉通路难度要大得多，但也并非毫无进展。德克萨斯大学达拉斯分校的神经药理学家泰德·普赖斯（Ted Price）领衔的研究团队已于近期揭示了关于免疫细胞如何以不同的方式介导人类疼痛的初步证据。

该研究团队主要研究从肿瘤已经侵及脊柱的患者身上切除的神经组织。在这些被疼痛困扰的男性的神经组织中，普赖斯团队发现了炎症的迹象，这种炎症由一种叫作“巨噬细胞”的免疫细胞引起。巨噬细胞与小胶质细胞功能相似。然而，在女性神经组织中，疼痛通路更主要的参与者似乎是神经细胞本身以及能够刺激神经生长一小段蛋白片段（称为肽）。普赖斯表示，疼痛的性别间差异在人类和啮齿动物中基本相似。

但免疫细胞和激素并不能完全解释疼痛的性别间差异。例如，北卡罗来纳大学医学中心的转化生物学家萨拉·林施泰特（Sarah Linnstaedt）发现部分女性可能具有慢性疼痛的遗传易感性。她的团队在血液中发现了多种RNA分子，这些RNA分子在机动车事故后发生慢性颈部、肩部或背部疼痛的女性中更容易升高。这些RNA中许多分子由X染色体上的基因编码，因此大多数女性体内有两套拷贝。

林施泰特说：“这些信息十分有用。我们可以以此为基础开发新的治疗方案，专门用于女性，或者在女性体内使用更高剂量。”

用药差异

其他科研人员也在考虑针对性别的疼痛治疗。普赖斯及其团队在2018年11月在线发表的一项研究中报告指出，一种名为二甲双胍的糖尿病药物能够减少脊髓感觉神经元周围的小胶质细胞数量。他们还表明，二甲双胍仅能阻断雄性小鼠中神经损伤导致的超敏反应。 “它对雌性小鼠没有任何作用，事实上，雌性小鼠服药后甚至出现恶化。”普赖斯说。

对于实验结果他提出了一套假设：二甲双胍依赖某种蛋白质进入神经系统，这种蛋白质在雄性动物的细胞中表达水平更高。而即便增加剂量对雌性小鼠也仍然无效，主要是因为药物无法通过血脑屏障进入神经系统。

吗啡是最古老的止痛药之一，那么，增加吗啡的剂量对雌性有效吗？佐治亚州立大学的神经科学家安妮·墨菲（Anne Murphy，她是少数曾在美国国立卫生研究所改变政策前就开始研究疼痛性别差异的研究人员之一）表示，女性和雌性啮齿动物通常都需要更高剂量的吗啡才能达到与男性和雄性啮齿动物相同的疼痛缓解程度。

墨菲的研究小组在2017年发现小胶质细胞也在吗啡的性别差异中发挥作用。吗啡通过阻断特定大脑区域（导水管周围灰质，PAG）内的神经元来减轻疼痛。但吗啡会同时激活同样区域内的小胶质细胞，进而抵消药物的止痛效果。这正是雌性大鼠大脑内作用过程，雌性大鼠PAG中的小胶质细胞比雄性大鼠更活跃。因此当研究人员用热光束照射已喂服吗啡的大鼠的爪子时，在相同吗啡剂量情况下，雌性大鼠PAG中炎症反应更加剧烈，表现是，她们会更快缩回爪子。当墨菲的团队阻断吗啡对小胶质细胞的影响后，雌性与雄性大鼠对疼痛的反应便基本相似了。

科学家认为，目前市场上至少有一种作用于不同性别的止痛药物。 2018年，美国食品药品管理局（FDA）批准了针对CGRP抗体的偏头痛疗法。CGRP是一种在神经系统中发现的与偏头痛有关的肽类物质。（偏头痛在女性中的发病率是男性的3倍。）

在一项尚未发表的大、小鼠研究中，由普赖斯和杜索尔领导的研究小组将CGRP用于研究对象的脑膜上。“在雌性动物中，CGRP产生了一种类似偏头痛的反应：动物流露出痛苦的表情，面部出现触觉过敏；在雄性动物中什么反应也没有。”杜索尔说，“新的抗CGRP药物在女性中效果可能更好，但药物临床试验没有进行相关分析。”

许多药物试验都存在这个问题。这些试验的研究通常既包含男性又包含女性，但两组性别的人数往往不足以体现疗效差异。普赖斯表示，如果按照性别分组进行药物疗效测试，许多临床试验失败的止痛药有很大可能通过审批。 “这一点似乎非常明显，”普赖斯补充说，“但没有人真正这样去做。”

个体化止痛药

阿斯利康的切塞尔对开发性别特异性止痛药非常感兴趣。但他也提到，选择研究对象（人或动物）的性别可能受到可行性、道德问题、政府法规等多方面因素的影响。阿斯利康在大多数临床前疼痛研究中使用雌性啮齿动物，因为相比雄性，雌性动物的攻击性相对较弱，更容易安置和处理。在早期临床试验中，药物安全性是重点，为此公司通常会排除育龄期妇女，选择男性和绝经期妇女进行试验。

即便研究人员真的开发出了针对性别特异性疼痛通路的止痛药，可能还不够。我们可能需要将遗传背景、激素水平及解剖发育等因素统统纳入研究范围。

此外，针对无法用二元性别定义人群的疼痛研究几乎没有。在一项意大利研究中，研究人员对接受激素治疗的变性人进行了调查。他们发现：47名从男性变为女性的受试者中有11人在性别转换后出现了疼痛相关问题；26名从女性转变为男性的受试者中有6人在服用睾丸素后疼痛问题显著减轻。

基于团队关于阉割小鼠和睾丸素治疗的实验，莫吉尔认为疼痛通路的主要决定因素是激素水平。因此他预测，睾丸素水平超过一定阈值的人会触发类似男性的疼痛机制，而那些睾丸素水平低于阈值的人将出现类似女性的疼痛机制。

生命不同阶段激素水平上升或下降，疼痛反应似乎也随之发生变化。仅针对生物性别的研究发现，青春期时疼痛在女孩中更普遍。随着年龄增长，绝经期的激素水平会再次出现变化，慢性疼痛发生的性别差异逐渐消失。此外，怀孕也可能改变疼痛反应。

莫吉尔团队2017年发表论文称，妊娠早期小鼠会从典型的女性非小胶质细胞依赖性疼痛致敏机制转变为涉及小胶质细胞的男性相关机制；而到怀孕后期，这些动物似乎不再受到慢性疼痛的困扰。

不论怎样，在探索性别疼痛感知差异的道路上，莫吉尔等人再也不用孤军奋战了。 “人们开始意识到存在男性机制、女性机制以及中间机制，”莫吉尔说， “目前看来，我们连一半都没搞清楚。”