年龄对体外受精-胚胎移植临床结局的影响

徐丽爽，陈洁，熊芳，韦玮

辅助生殖技术在国内应用已超过30年，并取得了长足的进步，但仍面对许多挑战。年龄是影响体外受精-胚胎移植（IVF-ET）临床结局的重要因素，据美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM） 报道，35岁以上女性年龄每增加2岁，妊娠率降低约10%[1]，如何改善高龄患者的助孕结局一直是生殖医学领域的研究热点。本研究通过回顾性分析无锡市妇幼保健院生殖医学中心（本中心）4 512例IVF-ET的妊娠结局，旨在探讨年龄对IVF-ET临床结局的影响及不同年龄患者的个体化诊疗策略。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月—2017年7月于本中心实施IVF-ET的4 512例患者的临床资料，其中新鲜周期移植1 325例，复苏周期移植3 187例；通过随访获得妊娠结局4 501例，11例失访。按照年龄分为6组，＜35岁组（共3 619例，其中11例随访至临床妊娠后失访，完整随访3 608例）、35～37岁组（479例）、38～40岁组（262例）、41～42岁组（90例）、43～44岁组（39例）、＞44岁组（23例）。

1.2 研究方法

1.2.1 胚胎移植 新鲜周期于取卵后第3天（D3）进行卵裂期移植（选择形态学评分最高的1～2枚胚胎进行移植），移植后给予常规黄体支持（雪诺酮90mg阴道用药+地屈孕酮20mg/次，1次/d，口服）；复苏周期按照自然周期、人工周期准备内膜，子宫内膜厚度≥8 mm时常规移植1～2枚D3或D5、D6胚胎（按本中心常规方法解冻胚胎，采用Gardner胚胎评分系统选择存活卵裂胚或囊胚移植），移植术后予常规黄体支持（自然周期同人工周期，黄体酮注射液60 mg/次，1次/d，肌注+地屈孕酮20 mg/次，1次/d，口服，或雪诺酮90 mg阴道用药+地屈孕酮20 mg/次，2次/d，口服）。

1.2.2 妊娠结果的判定 胚胎移植后28 d行B超检查可见孕囊或原始心管搏动为临床妊娠；妊娠12周内流产为早期流产，妊娠12～28周流产为晚期流产。

1.2.3 观察指标 ①临床妊娠率：临床妊娠是指超声见孕囊或刮宫见绒毛、异位妊娠，临床妊娠率=宫内外妊娠周期数/移植周期数×100%；②异位妊娠率=异位妊娠周期数（包括宫内合并宫外妊娠周期数）/临床妊娠周期数×100%；③早期流产率=早期流产周期数/临床妊娠周期数×100%；④晚期流产率=晚期流产周期数/临床妊娠周期数×100%；⑤活产率=活产分娩周期数/移植周期数×100%。

1.3 统计学方法 采用SAS 9.1.3统计软件进行统计分析。定性资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用趋势卡方检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 4 512例患者获临床妊娠2 231例，临床妊娠率为49.45%；随访至妊娠12周有11例失访，失访率为0.244%（11/4 512）。329例流产（包括5例宫内外同时妊娠者），流产率14.75%（329/2 231）。

宫外妊娠46例，宫内外同时妊娠14例（5例宫内妊娠流产，9例宫内外妊娠至足月分娩），均计入异位妊娠，异位妊娠发生率2.69%（60/2 231）。共分娩1 845例（包括9例宫内外同时妊娠者），单胎分娩1 382例，双胎分娩463例，活产1 843例，活产率为40.85%（1 843/4 512），活产婴儿数2 306例（男活婴1 209例，女活婴1 097例，男女比例为1.1∶1.0），死胎2例，畸形儿17例，畸形儿发生率0.74%（17/2 306）。

2.2 各组临床妊娠率及妊娠结局比较 ＜35岁组临床妊娠率最高，为54.42%，随着年龄增长妊娠率逐渐下降，差异有统计学意义（趋势检验χ2=73.54，P＜0.000 1）；随年龄增长，早期流产率呈上升趋势（趋势检验χ2=72.24，P＜0.000 1），活产率呈下降趋势（趋势检验χ2=56.77，P＜0.000 1），差异均有统计学意义。与35岁前相比，早期流产率在35岁以后明显升高（χ2=72.24，P＜0.000 1），40岁以上总流产率已超过45%。35岁以上组活产率明显下降（χ2=56.77，P＜0.000 1），年龄每增加2岁，活产率下降约10%，＞44岁活产率为0。各组间晚期流产率、异位妊娠率差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

3 讨论

有研究显示，随着女性年龄的增长，生育能力呈下降趋势，且伴随临床妊娠率下降，早期流产率升高和活产率显著下降[2-3]。＜31岁女性患者12个受精周期的累积妊娠率为74%，31～35岁时降至62%，35岁以上降至54%[4]。而＜33岁女性的流产率为9.9%，33～34岁为11.4%，35～37岁为13.7%，38～40岁增至19.8%，41～42岁增至29.9%，42岁以上高达36.6%[5]；与此同时，活产率则由35岁以下的41.5%，降至41～42岁的12.4%，43～44岁的5%[6]，因此，女性年龄是预测和影响IVF-ET妊娠结局的独立影响因子[7-9]。

随着“全面二孩”政策的放开，更多的高龄患者面临着因年龄导致的卵巢功能减退和生育能力下降，如何改善高龄患者的助孕结局是生殖医学工作者面临的一个挑战。关于高龄的界定目前尚无统一标准，有研究显示，女性生育能力在32岁开始逐渐下降，37岁以后急剧下降[10-11]。另有学者认为，≥38岁女性IVF-ET的临床妊娠率显著降低[12-13]。本研究结果显示，在排除不孕因素、促排卵方案、移植胚胎数及质量的情况下，IVF-ET的临床妊娠率随年龄增加逐渐下降，38～40岁时妊娠率下降最为明显，44岁以上时妊娠率仅4.35%；而随年龄增长，早期流产率呈上升趋势，35岁以上明显升高，40岁以上总流产率超过45%。同时，伴随着妊娠率下降和流产率上升，活产率显著降低，由＜35岁的44.43%，降至35～37岁的32.99%，38～40岁的22.90%，41～42岁的12.22%，43～44岁的15.38%，而＞44岁的活产率为0。这可能与卵母细胞质量下降、胚胎染色体率增加以及子宫内膜容受性降低有关[14]。

表1 各组临床妊娠率及妊娠结局比较 [%（n/n）]

综上所述，随年龄增长，女性IVF-ET临床妊娠率逐渐下降，38岁以上更为明显，44岁以上活产率为0，因此建议对于38岁以上不孕女性在提供助孕咨询和生育能力评估的同时，采取更加积极主动的助孕措施，而44岁以上的女性是否有助孕价值尚需进一步研究证实。此外，本研究未排除不孕因素、促排卵方案、移植胚胎数目及胚胎等级等对临床妊娠结局的影响，在以后的研究工作中应更加关注年龄对IVF-ET各个环节的影响。