基于天然产物的群体感应抑制剂的研究进展

赵 辉，马文静，张应杰，张娟梅

(1. 河南大学药学院，河南开封475004； 2.河南大学民生学院，河南开封475004)

一直以来，人们都认为细菌是最简单、最低等的生命体，它们的个体在环境中独立地获得营养物质，生长繁殖，对环境条件要求不高，生命力极强。而近年来的研究发现，细菌并非一个一个独立存在的，它们有着自己的社会群体，各个细胞之间有着严密的分工协作，这种严密程度绝不亚于多细胞生物体内各细胞间的协调作用[1-2]。社会微生物学一词就是为了描述微生物的这种群体性行为而被提出的[2]，共同生长的细菌之间能够通过信号分子来实现特定的信息交流，调控种群成员的某些行为，从而统一完成某些特定的功能。细菌的这种群体性行为的发现为人们打开了一个全新的视角来认识细菌。

细菌群体性行为的发现是近20多年来微生物学界的一大进步，近年来已逐渐成为微生物领域研究的热点。细菌在生长过程中不断地产生信号分子并释放到周围的环境中，随着细胞数量的增加，信号分子的浓度不断增加。细菌可以通过感知周围环境中这些信号分子的浓度变化来感知自身种群或竞争性种群密度的变化，当种群密度达到一定阈值时，细菌体内特定的受体蛋白将被诱导，并与信号分子结合，启动菌体中某一特定基因的表达，从而改变或协调细菌的群体性行为，对外表现出特定的生理表型，从而实现单个细菌无法完成的某些生理功能[1]。细菌体内的这种调控系统被称为密度依赖的群体感应现象(quorum sensing，QS)。

自20世纪70年代，有人开始研究费氏弧菌Vibriofisheri的生物发光现象受QS系统调控以来，微生物学家一直致力于寻找群体感应现象的干扰策略。阻断或干扰细菌的QS系统，可以有效控制病原微生物的感染、产毒、甚至耐药等行为，在细菌防控方面具有十分重要的意义。近年来，随着对细菌QS系统研究的不断深入，各种QS的调控机制逐渐被阐明，如何筛选易获取、低成本、安全高效的群体感应抑制剂(quorum sensing inhibitor，QSI)，已成为近些年相关领域的研究热点。其中，天然产物因其来源多样、资源丰富、绿色安全等特点，是群体感应抑制剂开发过程中研究最多的原料，本文中，笔者首先介绍目前已报道的细菌群体感应系统的类型、群体感应的干扰策略，再对目前已报道的天然产物来源的群体感应抑制剂进行综述，以期为新型抗菌药物的研究开发奠定一定的理论基础。

1 群体感应系统及细菌间的分子通讯

1.1 细菌的群体感应机制

细菌群体感应系统的调控机制如图 1所示。当细菌在生长过程中会自发合成一种小分子物质，并定量分泌到周围的环境中去，这种小分子物质被称为信号分子。随着细菌数量的增多或减少，环境中信号分子的浓度随之升高或降低，只有当环境中信号分子的浓度达到某一阈值后，细菌体内的受体蛋白才能够同信号分子相结合，从而启动某种特定基因的表达。也就是说，目的基因的表达是由信号分子的浓度来决定的，而这一浓度与细菌的细胞密度呈正相关。

图1 细菌群体感应调控系统的作用机制 Fig.1 Schematic diagram of the mechanisms of quorum sensing system

许多条件致病菌的致病因子表达都是受QS系统调控的[3]。如铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa，当菌体密度较低时，它处于半休眠状态，没有致病能力，而当密度增加到阈值以上时，才统一表达毒力因子，表现出致病性。EscherichiacoliO157:H7[4]、Salmonellaenteric[5]、Vibriocholerae[6]、Vibrioharveyi[7]、Chromabacteriumviolaceum[6]和P.aeruginosa[5]等的许多表型也都受QS调控系统控制，如生物发光现象、细胞色素的合成、生物膜的形成以及降解酶的表达等。QS系统通常在细菌遭遇逆境时启动某些特定基因的表达，以组织细菌群体内的分工协作，共同对抗不良环境[7-8]。

1.2 细菌的信号分子及其介导的QS系统

细菌之间的信息交流是通过自身诱导的信号分子(AI)与受体蛋白结合产生联系的，细菌合成的信号主要有以下几种类型：N-酰化高丝氨酸内酯(AHL)、寡肽类分子(AIP)、自诱导分子 2(AI-2)[9]、喹诺酮类信号分子(PQS)[10]、扩散性信号分子(DSF)[11]以及二酮哌嗪(DKP)等。根据信号分子的种类和感应机制的不同，可以将细菌的QS系统分成不同的类型。

1.2.1 AHL介导的QS系统

革兰氏阴性菌产生的信号分子被称为自体诱导物(AI-1)，它是一种AHL。AI-1介导的QS系统是由一对合成酶和操纵子的复合体控制的，这是最初研究寄生在夏威夷短尾乌贼(Euprymnascolopes)体内的一种哈氏弧菌(Vibriofischeri)的发光现象时被阐明的[12]。在低细胞密度情况下，受合成酶基因luxl的调控，只有较低浓度的信号分子扩散到细胞外，并存在于细胞周围。当细胞密度增加到阈值以上时，这些信号分子便可与其受体蛋白LuxR结合形成AI-LuxR复合体。AI-LuxR复合体可以同目的基因的启动序列结合，从而使哈氏弧菌发光[13]。随后， LuxR的一系列同源基因被发现。铜绿假单胞菌P.aeruginosaPAO1体内含有LasI/LasR和RhlI/RhlR 2套QS系统，分别受2种信号分子控制[14-15]。LasI/LasR与LuxR/LuxI类似，被称为LasI/LasR体系。RhlR/RhlI体系是另一种类型的QS调控系统，它产生的信号分子是一种结构为C4-HSL 的自体诱导物(PAI-2)，在P.aeruginosa体内可调节鼠李糖脂溶血素、几丁质酶、氰化物和绿脓菌素等物质的产生[10]。PAO1体内这两套QS 调控系统功能各异，各自独立调控某些基因的表达[16]，但具有一些较弱的顺序调控关系，其中以LasR/LasI 体系占主导地位[17]。

1.2.2 AIP介导的QS系统

在革兰氏阳性细菌中，它们诱导产生的信号分子是一种环状寡肽类的小分子化合物，被称为AIP。通常这些AIPs随着细胞的增殖不断地被释放到菌体周围的环境中，当达到一定的浓度时便可与细菌细胞膜的组氨酸受体激酶结合，启动体内一系列受控基因的表达[18]。AIP类信号分子的表达是由抗生素抗性基因arg家族来调控的，当ArgB蛋白被表达后，它通过结合一种硫代内酯改变自身的空间结构，从而以环状寡肽的形式被释放到细胞外[19]。当胞外信号分子的浓度达到一定的阈值时，AIP即可同细菌细胞膜上的另一种受体蛋白ArgA结合，这种信号的跨膜转导直接引起受体蛋白ArgA的自磷酸化，从而启动argBDCA系列基因的表达[20]。这一调控过程受细胞密度的控制，当细胞密度达到特定阈值，就会启动诸如细胞黏附、共生、浸染宿主等一系列毒力蛋白的表达，从而造成宿主的感染[21-22]。

1.2.3 AI-2介导的QS系统

研究发现，革兰氏阴性细菌和阳性细菌之间还共存着一种交流信号，它是一种以呋喃酰硼酸二酯AI-2为信号分子的QS调控系统。该信号分子可以根据细胞密度调整密度感应的阈值浓度，来实现细菌种内和种间信息传导的切换[23]。AI-2信号分子首次在哈氏弧菌中被发现，继而在金黄色葡萄球菌和沙门氏菌中也被发现。体内存在AI-2介导的QS系统的细菌都含有呋喃酰硼酸酯合成酶基因，可以合成AI-2分子[23]。然而，这些分子可以被环境中各种各样的微生物所感知。在沙门氏菌S.typhimurium中，AI-2的合成是由调控基因luxS的表达来实现的，而LuxS蛋白是一种金属酶，它可以催化S-甲硫氨酸进一步转化成呋喃酰硼酸二酯[24]。同其他2种自诱导分子一样，当密度达到一定水平时，AI-2也能够通过特定的信号转导途径进入细胞内，与受体蛋白结合引起自磷酸化，激活相应的信号传导通路来终止调控基因luxS的表达[22]。

1.2.4 喹诺酮类信号分子介导的QS系统

除了以上3种信号分子外，近年来还发现了一些不同类型的QS系统及其信号分子。比如，在P.aeruginosaPAO1的体内除了AHLs介导的2套QS系统外，LasR 还会促进第3种喹诺酮类信号分子(PQS)的生成[10]，尽管PQS 并不是由LasI 或RhlI生成的，本身也不直接参与QS现象，但它可通过RhlR调控弹性蛋白酶的合成，在Las和Rhl 体系间起到信号传递作用[25]，PQS被认为是第四类QS的信号分子。

1.2.5 DSF介导的QS系统

DSF信号分子最早在野油菜黄单胞菌Xanthomonascampestris中被发现，并通过双组分信号交换系统被细菌识别[11]。首先，RpfF 蛋白合成DSF 信号分子并释放到胞外，随后被双组分蛋白RpfC 识别。当DSF 浓度较高时，RpfC可将磷酸转移到RpfG上，激活第二信使c-di-GMP 磷酸二酯酶活性[26]。DSF 可参与调节多种细胞生长活动及毒力因子，如细菌运动、生物被膜形成、铁的吸收、胞外多糖、胞外酶产生以及植物致病的毒力因子等[27]。

1.2.6 其他类信号分子介导的QS系统

在自然界中还存在一些微生物，它们自身不能合成自诱导类的信号分子，但它可以接受其他细菌产生的自诱导信号，并调控自身基因的表达，如大肠杆菌E.coli含有一个与LuxR高度同源的SidA受体蛋白，用于接受环境中其他菌株产生的AHLs[28]。大肠杆菌属、沙门氏菌属(Salmonellasp.)、克雷伯菌属(Klebsiellasp.)和志贺氏菌属(Shigellasp.)等革兰氏阴性细菌中也发现了类似的QS系统。此外，在弗氏柠檬酸杆菌Citorbacterfreundii的培养上清液中提取的二酮哌嗪类化合物DPKs也被证明是一种介导QS系统的信号分子[29]。

2 细菌QS系统及其致病性

病原微生物可以利用QS系统调控致病基因的表达，如合成毒力因子、调控运动能力、产生杀菌物质和形成生物膜等。当QS信号分子达到最佳浓度时，这些化学物质扩散到细胞内，调控某些蛋白的表达基因，以群体为基础的方式协调它们的行为，如细菌定殖、群游现象和生物膜形成等[22]。当环境变化出现对细菌的不利因素时，受QS系统的调控，细菌感知种群变化，形成特定的分化，如附着在固体基质表面形成严密的“蘑菇云”状结构，即生物膜。参与形成生物膜的细菌在行为上同游离存在的细菌大为不同，它们更加耐受抗生素(有些生物膜中的细菌耐受抗生素的最小浓度比游离态提高了10～1 000倍)，并能躲过宿主免疫系统的全面防御[30]。细菌的鞭毛使其能够向着更有利的生长环境或者远离不利条件运动，这种运动能力受QS系统的调控，直接影响病原菌的致病能力[31]。另一方面，细菌的运动性更有利于寻找宿主并黏附在宿主细胞的表面，这往往是造成宿主感染的第一步[32]。胞外多糖的产生促进了病原细菌对宿主细胞的黏附，QS系统与多糖的产生有关，也从另一个方面决定着其致病性[33]。

3 以QS为靶标的抗菌策略

细菌的耐药性及“超级细菌”的出现是当前颇为棘手的问题。目前，耐药细菌引起的感染已经成为世界范围内的主要死亡原因之一，如果没有足够的措施，预计在不久的将来，各种“超级细菌”将会层出不穷[34]。因此，开发新疗法以控制耐药病原菌引起的疾病是我们目前面临的主要挑战之一。致病菌感染宿主后，往往通过合成毒力因子来破坏宿主细胞。细菌的QS系统只调控细菌的毒力因子相关基因的表达，而对细菌没有杀灭作用，也不影响其生长。阻断或干扰细菌的群体感应现象，既能有效控制细菌的产毒或致病能力，又不会引起细菌的耐药性对抗，因此，以QS系统为靶标，开发新的抗菌药物可为解决细菌的耐药性问题开辟新的思路。

因QS系统依靠AI信号分子及其受体蛋白的正确结合才能发挥作用，所以，任何能够影响信号分子合成、信号分子活性、受体蛋白表达以及信号分子同受体蛋白正确识别与结合的因素都会影响或破坏细菌的QS系统。目前已经报道的阻断细菌QS调控系统的方式主要有以下5种：①抑制信号分子的形成；②拮抗QS通路中信号分子的相关受体靶点，阻断信号分子和受体蛋白的结合；③使用结构类似物竞争性结合信号分子受体蛋白；④抑制信号分子的胞内外运输与分泌；⑤降解信号分子[35]。

寻找群体感应抑制剂，阻断或干扰细菌的群体感应现象，不仅能够控制微生物的诸多有害表型的表达，从而更好地防止腐败菌及病原菌的侵染与产毒，还可有效解决生物膜形成带来的一系列问题[2]，诸如医疗器械消毒不彻底、食品加工中防腐剂或杀菌剂的过量使用、医疗卫生中耐药细菌感染以及抗生素使用过量等。因此，开发高效的QSI作为新型抗菌药物是近年来备受关注的研究热点。

4 天然产物抑制群体感应的研究现状

自Kim等[36]首次分离出具有QSI活性的卤化呋喃酮以来，科学界已掀起了研究开发各类QSI活性物质的热潮。然而这些呋喃酮类的化合物，因其取代基上含有卤素而对人体有害[37]。于是，寻找与开发安全无毒的QSI活性物质便成为当前研究的热点。目前已报道的群体感应抑制剂层出不穷，大体可分为化学合成和天然产物两大类。本文中，笔者主要综述天然产物来源的群体感应抑制剂。根据来源不同又可将天然群体感应抑制剂分为植物源QSIs、动物源QSIs和微生物源QSIs等。

4.1 植物来源的群体感应抑制剂

已证实具有QSI活性的天然产物的数量在不断增加，从分子结构来看，它们主要为黄酮类物质、萜类化合物、生物碱和香豆素等几种植物化学物质[38-39]，其中萜类化合物和黄酮类化合物已被证实，即使在低浓度下也能有效对抗致病细菌。这些植物化学物质多为天然中草药资源中的活性成分，能够抑制人类病原菌体内的QS系统，而且有些甚至早已被报道过具有抗菌作用[37-39]。因此，从天然中草药资源库中开发靶向QS抑制剂不失为通过生物调控[40]来治疗轻度感染的有效途径。

近年来，在QSI活性物质的筛选工作中，研究者们也越来越关注中草药资源。已报道的QSI活性物质的筛选，多以紫色杆菌C.violaceumCV026和根癌农杆菌Agrobacteriumtumefaciens为报道菌株，以中草药提取物为研究对象，发掘其中具有QSI活性的小分子化合物。由于这些小分子化合物含有强极性基团，在结构上可以同信号分子竞争性结合受体蛋白，从而阻断AHLs介导的QS系统，进而抑制紫色杆菌素的表达或β-半乳糖苷酶的活性，所以筛选结果的判断较为简便。已报道的含有QSI活性成分的药用植物主要有Glycyrrhizaglabra[41]、Termaniliachebula[42]、Psoraleacorylifolia[43]、Piperbredemeyeri[44]、Eucalyptusglobulus[45]、Eucalyptusurograndis[45]、Pityrocarpamoniliformis[44]、Commiphoraleptophloeos[46]、Bauhiniaacuruana[47]、Cocosnucifera[47]和Terminaliacatappa[48]。这些植物全株或其叶、花、果的某些部位的提取物中富含一些QSI活性分子，如黄酮、单宁和花青素、多胺、细胞分裂素和多糖等，这些物质可通过靶向抑制QS信号通路阻断细菌正常的生长代谢但不引发细菌耐药性[49-55]。另据报道，药用植物中的Citrusreticulate[56]、Thymusvulgar[57]的精油也具有抗QS作用。一些药用植物的有机提取物，如Arecacatechu[58]、Rubusrosaefolius[59]、Sclerocaryabirrea[60]和Centellaasiatica[61]中提取的活性物质也显示出对QS系统的抑制作用。

迄今为止，研究人员已从药用植物中分离出许多通过不同机制抑制QS系统的小分子化合物[62]。利用分子对接技术，通过计算机模拟信号分子与受体蛋白结合的空间效应对这些小分子化合物进行筛选，先后发现了黄芩素、大黄素、槲皮素等多个抑制铜绿假单胞菌P.aeruginosa生物膜形成的化合物[63-64]。儿茶素对铜绿假单胞菌的绿脓杆菌素的表达、弹性蛋白酶的产生、生物膜的形成以及QS关键调控基因lasB、rhlA、lasI、lasR、rhlI和rhlR等的表达均具有显著的负调控作用[65]。Zhou等[66]在筛选中药提取物的过程中发现丁香提取物抑制了铜绿假单胞菌QSIS-lasI和紫色杆菌C.violaceumCV026生物传感器中QS控制基因的表达。Norizan等[67]发现咖啡因可以抑制N-酰基高丝氨酸内酯的产生和人类条件致病菌铜绿假单胞菌P.aeruginosaPAO1的聚集。

近年来发现的天然QSI主要集中在革兰氏阴性菌中AHLs介导的LuxR/型QS系统的干扰作用，除了以上几种化合物之外，已报道的具有QSI活性的天然产物还有原白头翁素[68]、香芹酚[69]、香豆素[70]、咖啡酸、异戊二烯酯[71]等。目前植物化学物质已成为QSI资源开发的最丰富的来源库[72]，可能是由于小分子化合物的分离鉴定技术在中草药领域较为成熟，各种来源的天然QSI源源不断地被报道。

食品原料也是一种丰富的天然产物宝库，在我国早就有“药食同源”之说。因此，在天然QSIs的筛选过程中，源自食品的天然产物也因其食用安全性备受关注。分子对接的模拟数据表明，从鲜姜中提取、纯化得到的6-姜醇可抑制铜绿假单胞菌LasR蛋白同其信号分子的结合，Kim等[73]的进一步实验证实，6-姜醇确实可以抑制P.aeruginosa生物膜的形成及其毒力基因的表达。Srivastava 等[74]的研究发现，从牛初乳中提取的多聚己糖CHS可以抑制紫色杆菌C.violaceumCV026中紫色杆菌素的产量。Jakobsen等[75]发现大蒜提取物中的阿焦烯具有抑制铜绿假单胞菌QS系统的活性，它可以抑制鼠李糖脂等毒力因子的产生，降低铜绿假单胞菌对宿主的致病能力，且进一步的小鼠体内实验也证实，阿焦烯的确可以明显降低肺部感染小鼠的死亡率。Jakobsen等[76]研究发现调味品辣根油中的3-甲磺酰基丙基异硫代氰酸酯也具有QSI活性，通过实时荧光定量PCR与基因芯片实验表明其可以抑制铜绿假单胞菌中QS相关基因的表达。此外，葡萄、蓝莓、石榴和覆盆子等食物粗提物也被发现具有干扰LuxI/R型QS系统的活性[37]。另据报道，含有 QSI 活性物质的食用植物还有胡萝卜、大豆、豌豆、西红柿和大蒜等[77-78]。

此外，人们在其他一些高等植物的组织中也分离到一些QSI活性物质，如从金缕梅的树皮和叶子中分离得到的金缕梅单宁具有显著的QSI活性，以小鼠为研究模型，它可以消除小鼠体内金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus和表皮葡萄球菌Staphylococcusepidermidis的致病能力[79]。杨东婷[80]在筛选群体感应抑制剂的研究中发现白藜芦醇和杂交鹅掌楸二氯甲烷粗提部分具有显著的QSI活性。大叶黄杨的甲醇提取物对生物膜的形成有显著影响，在0.015和0.03 mg/mL时，对生物膜的清除率分别为59.14%和54.82%。Vandeputte等[65]发现，Combretumalbiflorum的表皮中所含的类黄酮物质可以抑制铜绿假单胞菌P.aeruginosaPAO1形成绿脓杆菌素、弹性蛋白酶和生物膜等多种致病因子。

4.2 动物源的天然QS抑制剂

许多动物体内也含有QSIs，如在小鼠、大鼠和斑马鱼等体内均已发现存在群体感应淬灭酶，这可能是动物体对抗其寄生性致病菌的一种防御机制。Dong等[81]的实验证明猪肾脏酰基转移酶Ⅰ能够灭活群体感应信号分子 C6-HSL 和3OC12-HSL，但是不能灭活C4-HSL 信号分子。Stoltz等[82]发现人类上皮细胞能够使铜绿假单胞菌的AHL型信号分子失活，从而影响其一系列受QS系统调控的表型的变化。Paul等[83]的实验证明酰基转移酶Ⅰ能够有效地抑制嗜水气单胞菌和恶臭假单胞菌生物膜的形成。Lu等[84]的研究结果表明，土耳其肉饼、鸡胸肉、奶酪和牛排等动物类食品对AI-2类群体感应信号分子具有84.4%～99.8%的抑制率。Yang 等[85]在牛、羊、马、鼠和兔的血清中也发现了QS抑制剂。凡栋等[86]和Widmer等[87]发现家禽类脂肪中的长链脂肪酸对哈氏弧菌BB170菌株的AI-2活性有25%～99%的抑制率，并通过实验证实这些长链脂肪酸可以导致哈氏弧菌 BB170毒力基因的表达量下调，同时使该菌株的生物发光活性降低了87.5%。Soni等[88]证明绞碎的牛肉中也含有QS信号传导的抑制剂，可以导致哈氏弧菌的生物发光活性降低90%以上。Truchado 等[89]和Aljadi等[90]的研究发现，蜂蜜和蜂胶也具有干扰QS系统的活性，蜂蜜即使在0.1 kg/L的质量浓度作用下，也具有显著的QS 抑制作用，可使紫色杆菌C.violaceum中紫色杆菌素的产量明显下降。蜂蜜和蜂胶的这些特性很可能是与其中含有的黄酮类和多酚类抗菌成分有关。Pejin等[91-92]首次用体外方法研究了2种淡水苔藓动物点状透明菌和大果胶菌对铜绿假单胞菌P.aeruginosaPAO1的QS干扰活性，结果表明，这种点状淡水苔藓动物的乙酸乙酯提取物在最小抑菌浓度范围内可以使铜绿假单胞菌P.aeruginosaPAO1的生物膜形成受到抑制，且抑制率高达80.63%～88.13%，同时，该提取物还能减少P.aeruginosaPAO1的群游运动以及绿脓杆菌素的产生。

4.3 微生物源的群体感应抑制剂

在细菌、真菌及放线菌的次生代谢产物中也发现了许多具有QSI活性的物质，由于微生物培养的高效性，这也是开发QSIs的一种重要资源。事实上，微生物在激烈的自然环境竞争中长期进化，为保障自身的生存，极有可能会产生QSIs抑制其他竞争性细菌的QS系统。Rasmussen[93]的研究发现，2种青霉菌的次级代谢产物青霉酸和棒曲霉素能够显著抑制铜绿假单胞菌中有关QS调控基因的表达，棒曲霉素还可以提高铜绿假单胞菌形成的生物膜对妥布霉素的敏感性。Younis等[94]分离得到的海洋链霉菌Streptomyces产生的次生代谢产物在低于最小抑菌浓度时，可以有效地抑制尿路病原体奇异变形杆菌ProteusmirabilisUCB4生物膜的形成，并可抑制该菌株的溶血酶活性、脲酶活性、酸碱度等毒力因子的表达及其毒性的发挥。

4.4 其他来源的群体感应抑制剂

Pejin等[95]首次证明淡水海绵Ochridaspongiarotunda的提取物对铜绿假单胞菌P.aeruginosaPAO1的QS系统有影响。O.rotunda的甲醇和丙酮提取物能够干扰P.aeruginosaPAO1绿脓杆菌素的产生，使其产量分别减少49.90%和42.44%，同时，它们对P.aeruginosaPAO1生物膜形成的抑制率分别为48.29%和53.99%。这种抗生物膜活性可能与这些提取物降低P.aeruginosaPAO1抽搐和鞭毛运动的潜力有关，而这些表型又都与QS调控系统有关。Kumer等[96]研究发现红海和地中海的4种海绵Suberitesclavatus、Negombatiamagnica、Ireiniavariabilis和Sarcotraigussp. 中分离得到的活性物质，通过抑制C.violaceumCV026产生紫色杆菌素，表现出群体感应猝灭特性。Bhuyan等[97]发现大褐藻Padinagymnospora的甲醇提取物对S.marcescens具有QS抑制活性，它可以中断Prodigosin和蛋白酶的产生来抑制其生物膜的形成。Carvalho等[98]报道了6种藻类的粗提物作为C.violaceumCV017紫色杆菌素产生的抑制剂，并能干扰P.aeruginosa的一些受QS调控的典型性状。Canistrocarpuscervicornis的天然提取物对C.violaceumCV017的QS系统有负干扰作用。Colpomeniasimuosa、C.cervicornis和Padinasp.提取物具有防止P.aeruginosaPAO1附着的作用。随着筛选对象的多样化，越来越多的QS干扰现象及QSI活性物质不断地被报道。

5 展望

致病菌的QS系统及其毒力、耐药性和致病性密切相关，在多种耐药菌感染模型中已被证实，QSI可有效控制植物、线虫和动物体内的细菌感染，还能够增加细菌生物膜对抗生素和宿主免疫系统的敏感性[99]。由于QS抑制剂的作用方式不对细菌的生长带来威胁，不易使细菌产生耐药性，QSI不仅可以降低致病菌的致病能力，还可以作为杀菌伴侣增强其他传统抗菌剂的杀菌效果，因此，基于QSI活性物质开发新型抗菌剂已成为未来研究的热点。

近年来关于群体感应抑制剂的筛选与开发越来越受到关注，特别是天然产物的研究，更加看好通过阻断群体感应系统解决细菌耐药性这一开发思路。当前仍有很多天然产物具有明确的抗菌活性，但没有关于抗QS活性的信息，这为我们进一步的研究开发提供了一个庞大的资源库。总结已有的研究报道，以便将来在这些具有QSI活性的化合物和提取物中更好地筛选最有效的新型抗菌物质奠定一定的理论基础。