血清巨噬细胞迁移抑制因子与稳定型心绞痛合并高血压患者发生主要不良心血管事件的相关性研究

刘兵华，王思尧，李莉

据全球流行病学研究统计，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率逐年上升，已成为威胁全人类生命健康的头号杀手[1]。其中稳定型心绞痛（SAP）是冠心病最常见的表现类型之一，虽然相较于不稳定型心绞痛，发病频率、病变程度在1～3个月内无显著变化，但是由于至少40%的SAP患者缺乏典型的心肌缺血临床表现，而且其临床症状与病变的严重程度和预后无直接相关性，从而影响医生对患者病变程度的判断以及治疗方案的选择[2]。另外，高血压被公认为是冠心病最重要的独立危险因素[3]，大部分冠心病患者常合并伴有高血压，且SAP伴高血压患者发病时间更早、病情进展更快、预后也更差，因此，及时判断SAP合并高血压的预后，对采取针对性治疗具有重要的临床意义。血清学指标监测是近年来研究较多的辅助检查手段，越来越多的心肌损伤标志物被发现与冠心病患者的预后密切相关[4]。但是随着基础与临床研究的不断深入，炎症在不稳定斑块的急性破裂、血栓形成过程中扮演了重要角色，新近发现巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种具有高度保守系列的多效炎性趋化因子，可促使巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫细胞，加速易损斑块的形成和破裂[5]。通过探讨MIF对SAP合并高血压患者发生主要心血管不良事件（MACE）风险的相关性，为MIF作为预后预测指标的潜在价值提供理论依据。现将报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年7月至2016年12月于荆门市第二人民医院心内科就诊的119例SAP患者，其中男性74例，女性45例，年龄43～81（61.42±8.73）岁。所有患者均接受CAG、心电图、心脏彩超和血液生化检查，确诊为稳定性心绞痛。根据患者是否合并有高血压，分为SAP合并高血压亚组（n=68例）和SAP不合并高血压亚组（n=51例）。以上患者均在我院确诊，并经过1年时间随访，所有患者均未失访。另外选择同时期在我院因相同的胸痛症状就诊，进行CAG检查未发现结果异常，心肌酶和心肌肌钙蛋白检查呈阴性的45例受试者作为对照组纳入本项研究。本项研究已获得伦理委员会批准。

1.2 入选和排除标准

1.2.1 入选标准①所有患者经CAG检查，至少有1支冠状动脉局部狭窄≥50%，确诊为CHD；②入院前3个月内，胸痛诱发因素、发病频率、持续时间、疼痛程度、疼痛缓解方式均没有变化；③具有完整的临床资料；④由患者或家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准①不符合上述纳入标准的患者；②治疗前出现严重的意识障碍、高血压危象、急性心衰等患者；③不稳定型心绞痛（UAP）患者；④治疗前出现严重的意识障碍、高血压危象、急性心力衰竭等患者；⑤合并先天性心脏病、风湿性心肌炎、病毒性心肌炎者；⑥合并严重的免疫系统疾病、血液系统疾病、急慢性严重感染、严重出血倾向者；⑦合并严重的肝肾功能损伤、恶性肿瘤者等。

1.3 方法

1.3.1 血液样本采集所有患者于入院确诊为SAP后第2 d晨起时采集肘静脉血置于EDTA抗凝管（美国BD公司）中，3500 r/min离心5 min，收集上清，置于-20℃保存备用。

1.3.2 实验室生化检查采用SYSMEX XE2100全自动血液生化分析仪（日本SYSMEX公司）检测心肌肌钙蛋白（cTnI）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等指标。

1.3.3 MIF抗原含量检测采用双抗体夹心ELISA法检测血清MIF水平，MIF检测试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，根据试剂盒说明书操作进行。

1.3.4 MACE参考Montali等[6]文献中关于SAP患者MACE评估，随访期间详细记录受访对象MACE发生情况，包括心源性死亡、心律失常、心力衰竭、非致死性急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、采取手术进行冠状动脉血运重建等。以上患者的随访时间为10～18个月，平均随访时间为（13.85±4.12）个月；随访方式包括电话随访、定期门诊随访、电话及邮件随访等。

1.4 统计学方法本资料采用SPSS 17.0统计学软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，满足方差齐性的计量资料，采用t检验进行两组间的数据比较；多组间计量资料比较采用方差分析。计数资料以构成比表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法检验。采用多元Logistics回归分析MACE发病的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较两组患者年龄、性别、体质指数（BMI）基本一致，无统计学差异，P＞0.05。但是SAP合并高血压组患者中糖尿病和高脂血症的发病率以及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）使用史比例明显高于对照组（P＜0.05）。同时SAP患者他汀类药物和阿司匹林用药史均高于对照组受试者（P＜0.05，表1）

2.2 各组患者MACE发生率比较所有患者均完成随访，未有失访人员。随访期间，SAP合并高血压组共30例（44.12%）患者发生MACE，MACE的发病率明显高于SAP不合并高血压组患者（P＜0.05）。另外，SAP合并高血压组患者发生MACE患者血清MIF水平明显高于未发生MACE患者（P＜0.05）。但是SAP不合并高血压患者发生MACE患者和未发生MACE患者血清MIF水平基本一致（P＞0.05）（表2～3）。

2.3 SAP合并高血压患者生化指标检测结果比较SAP合并高血压组中发生MACE的患者FPG、TG、TC、LDL-C水平明显高于未发生MACE者（P＜0.05，表4）。

表1 三组患者一般情况比较

表2 两组SAP患者MACE发生率比较

表3 不同亚组SAP患者血清MIF水平比较

表4 两亚组SAP合并高血压患者血液生化指标基线值比较

2.4 MACE发生多因素相关性分析经Logistic多因素相关性分析，FPG、MIF升高是SAP合并高血压患者发生MACE的独立危险因素（P＜0.05，表5）。

3 讨论

稳定型心绞痛是目前我国最常见的心脑血管疾病之一，近些年发病人数逐年上升呈年轻化趋势，给患者家庭和社会医疗增加了极大的经济负担。虽然SAP发生心肌梗死或死亡的风险较高，但是通过适当的干预可以有效地改善预后，提高患者的生活质量[7]。目前，急诊血运重建是临床上治疗心肌梗死的主要手段，超过12 h后，缺血心肌往往出现不可逆病变[8]。因此，早期发现并采取治疗措施对于急性心梗患者具有重要的价值。临床症状及心电图改变是诊断主要心血管不良事件的重要手段，但是敏感性较低。部分SAP患者发生心肌梗死后并未表现出典型的临床症状，或者心电图并无特异性表现[9]。近年来，越来越多的血清学诊断指标称谓临床上重要的辅助检查手段。一方面由于血清学检查快速便捷，敏感性较高；另一方面在MACE发病早期即可表现出异常水平，且可以在疾病进展阶段保持稳定的浓度[10]。

表5 多因素Logistic相关性分析

近些年，多项研究证实，易损斑块的形成以及血管内皮慢性炎症反应是冠状动脉粥样硬化的病理基础，易损斑块或破裂斑块中活化的炎性细胞表达水平明显高于稳定斑块[11]。因此炎性细胞是影响这一系列病理过程的关键因素，不仅可以释放大量细胞因子参与冠心病的发生和发展；同时也可作为炎性细胞激活或释放炎性因子参与动脉粥样硬化的形成[12]。巨噬细胞迁移抑制因子是一类具有高度保守系列的多效炎性趋化因子样细胞因子，严格受到缺氧、缺血、氧化低密度脂蛋白等因素的调控[13]。在正常生理状态下，血管内皮细胞和平滑肌细胞极少表达MIF。因此，理论上，MIF对于MACE发病早期患者具有较高的敏感性。MACE包括心肌梗死、心律失常、心力衰竭、再发心肌梗死、心源性休克、心脏骤停等各种心血管事件。

本研究中，SAP合并高血压患者MACE的发生率明显高于不合并高血压的患者，且SAP合并高血压组中发生MACE患者血清MIF水平明显高于未发生MACE患者，差异具有统计学意义，P＜0.05。但是SAP不合并高血压患者发生MACE患者和未发生MACE患者血清MIF水平基本一致，未见统计学差异，P＞0.05。另外，经Logistic多因素相关性分析，MIF是SAP合并高血压患者发生MACE的独立危险因素，P＜0.05。此结果表明，外周血MIF水平可作为稳定型心绞痛合并高血压患者进行风险分层的潜在生物标志物。EPIC-Norfolf前瞻性研究认为血清MIF水平对于可作为冠心病患者心功能的评价指标，但敏感性较弱[14]；而MONICA/KORA研究认为血清MIF水平与冠心病的不良预后无显著的相关性[15]。这与本项研究的结果基本一致。本项研究也发现，对于SAP不合并高血压患者，血清MIF水平与MACE的发病率无明显的预测价值。但是对于SAP合并高血压患者，血清MIF水平升高是发生MACE的独立危险因素。但是本项研究仍具有一定的局限性，包括纳入患者数量偏少，随访时间较短等，有待于以后进一步探讨。

综上所述，血清高水平MIF可作为稳定型心绞痛合并高血压患者发生主要心血管不良事件的独立预测因素，对患者预后和风险分层具有重要的临床价值。