利伐沙班与传统抗凝药物在80岁以上静脉血栓栓塞症患者中的有效性与安全性对比

蔡 亮， 丁 勇， 周 旻， 李 旭， 史振宇

复旦大学附属中山医院血管外科，上海 200032

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是位列缺血性心脏病和卒中之后的第3位常见血管疾病[1]，包括深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)。VTE的发病率随着年龄增长成倍升高。与50岁人群相比，80岁人群VTE发病率升高6～8倍，其中男性发病率为7.65/1 000、女性发病率为8.22/1 000[2-5]。随着我国人口的持续老龄化，VTE的发病率还将继续上升。

目前，VTE的标准治疗方式为低分子肝素(low-molecular weight heparin，LMWH)联合维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)。然而，LMWH联合VKA的治疗方式存在以下缺点：一方面，部分高龄患者需要前往就近医院皮下注射LMWH，有违DVT制动原则；另一方面，VKA存在导致高出血风险、药物相互作用、须频繁实验室监测国际标准化比值(international normalized ratio, INR)等缺点。而新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants，NOACs)避免了上述缺点。研究[6-8]表明，NOACs治疗VTE的疗效不劣于传统抗凝药，且有望减少抗凝治疗中的出血风险。NOACs中，利伐沙班是国内唯一被批准用于防治VTE的药物。然而，由于80岁以上患者常合并症多、预期寿命短、有治疗禁忌证等原因，以往国内研究中常被排除。因此，本研究初步比较了利伐沙班与传统抗凝药对80岁以上VTE患者的有效性与安全性，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 复旦大学附属中山医院血管外科于2012年9月建立了门诊DVT患者数据库。本研究对2012年9月至2018年7月在门诊治疗的80岁以上急性VTE患者的相关资料进行回顾性分析。纳入标准：(1)80岁以上患者；(2)具有典型VTE症状或体征，通过彩色多普勒超声或静脉造影联合D-二聚体确诊为VTE；(3)初发VTE，病程在2周以内，且尚未行溶栓治疗。排除标准：(1)拟行外科手术或溶栓治疗的患者；(2)随访时间小于3个月的患者；(3)使用LMWH 2周后改用利伐沙班的患者；(4)既往有出血性疾病史。

1.2 治疗方案 将患者分为利伐沙班组和传统抗凝组：利伐沙班组患者自就诊起口服利伐沙班或在LMWH治疗2周内改用利伐沙班；传统抗凝组患者长期使用LMWH或LMWH联合华法林。对两组患者中的肿瘤患者建立亚组。

抗凝药物规格：LMWH选择那屈肝素钙4 100 U/支，利伐沙班10 mg/片或20 mg/片，华法林2.5 mg/片。根据患者的潜在出血风险、血栓负荷量、合并症情况用药：血栓急性期LMWH为 4 100 U 每日1次或每12 h 1次皮下注射，维持方案为4 100 U每日1次皮下注射；血栓急性期利伐沙班为15 mg每日2次或20 mg每日1次口服，维持方案为10 mg每日1次口服；华法林应用时则根据INR调整方案，使INR控制在2～3。

1.3 随访方法 采用门诊复诊结合电话的方式进行随访。门诊随访：第1个月每2周随访1次，之后每个月1次，通过D-二聚体变化水平和彩色多普勒超声复查结果评估疗效，根据患者症状结合肺动脉CTA判断患者有无PE。电话随访：患者停止治疗后每6个月进行电话随访，了解其VTE恢复情况及预后。

1.4 终点事件 本研究的随访主要终点事件是治疗12个月内VTE复发或出血。复发：有新发的症状性DVT或新发的症状性PE，通过D-二聚体联合多普勒超声或肺动脉CTA明确诊断。出血分为大出血和临床相关非大出血。符合以下之一者为大出血：(1)颅内、实质脏器、关节或是腹膜后等的出血；(2)出血量大，需要输血>2 U或需要进行手术止血。临床相关非大出血：不符合大出血标准，但与医疗干预、研究药物中断或停用、日常生活障碍有关的显性出血。次要终点事件为治疗12个月内的VTE治疗总体有效率和死亡事件。总体有效率：(1)显效，即肿胀基本消失，多普勒超声显示病变血管再通；(2)有效，即患者肿胀减轻，多普勒超声显示病变血管部分再通；(3)无效，即患者肿胀未消退，多普勒超声显示病变血管无血流信号。总体有效率=(显效+有效)/总例数。死亡事件包括血栓相关死亡、非血栓相关死亡、肿瘤相关死亡、全因死亡。

2 结 果

2.1 患者基本情况 共纳入45例患者，其中男性20例、女性25例，年龄80～96岁，平均(84.71±4.5)岁。利伐沙班组28例，传统抗凝组17例。结果(表1)表明：两组间年龄、性别、合并症、合并PE、用药、血栓情况差异均无统计学意义。

2.2 两组患者结局比较 结果(表2)表明：两组患者复发、出血、死亡情况差异无统计学意义。

2.2.1 复 发 利伐沙班组1例患者治疗3个月后停止抗凝治疗，1个月后血栓复发，继续予以利伐沙班20 mg每日1次口服治疗。传统抗凝组中，1例患者经LMWH联合华法林治疗6个月后停止抗凝治疗，2周后血栓复发，继续予以LMWH 4 100 U 每日1次皮下注射；1例胆管癌患者在LMWH足量抗凝治疗时，出现呼吸困难，经肺动脉CTA证实为PE，后因PE导致呼吸衰竭而死亡。两组患者治疗12个月内累计复发率差异无统计学意义。

表1 45例80岁以上急性静脉血栓栓塞症患者基本特征 n(%)

表2 两组患者的结局事件 n(%)

2.2.2 出 血 利伐沙班组1例弥漫大B细胞淋巴瘤、乳腺癌及腰椎手术史患者经利伐沙班10 mg治疗第6个月时发生牙龈出血，停止抗凝治疗，随访6个月未发生血栓复发。传统抗凝组1例终末期肾病、肾性贫血、胆管癌病史的患者使用LMWH治疗第4个月时出现皮肤大片瘀斑，停止抗凝治疗，随访6个月未发生血栓复发。两组治疗12个月内累计出血发生率差异无统计学意义。

2.2.3 死亡事件 结果(表3)表明：两组共有8例死亡，包括血栓相关死亡1例，非血栓相关死亡7例。其中，利伐沙班组3例，传统抗凝组5例。1例血栓相关死亡患者为传统抗凝组复发患者，其在LMWH足量抗凝过程中，因PE导致呼吸衰竭而死亡。两组患者治疗12个月内血栓相关死亡率差异无统计学意义；利伐沙班组患者全因死亡率低于传统抗凝组(P<0.05，图1)。

表3 两组死亡患者情况

图1 两组12个月累计血栓相关死亡及全因死亡率比较

2.3 抗凝总体有效率 利伐沙班组显效22例、有效4例，总体有效率92.86%；传统抗凝组显效14例、有效2例，总体有效率94.12%。两组总体有效率差异无统计学意义。

2.4 肿瘤患者 利伐沙班组共12例肿瘤患者，传统抗凝组共6例肿瘤患者(均为单用LMWH抗凝治疗)。利伐沙班组肿瘤患者中，1例出血、3例死亡(均为肿瘤相关死亡)；总体有效率91.67%(显效9例、有效2例)。传统抗凝组肿瘤患者中，1例复发，2例出血，5例死亡(1例血栓相关死亡、4例肿瘤相关死亡)，总体有效率83.33%(显效3例、有效2例)。两组肿瘤患者复发、出血、血栓相关死亡、肿瘤相关死亡、总体有效率差异均无统计学意义。利伐沙班组肿瘤患者全因死亡率低于传统抗凝组(25.0%vs83.3%，P=0.043)。

3 讨 论

静脉内皮损伤、血液高凝状态与血流淤滞是血栓形成的主要因素，称为Virchow三要素。高龄患者同时可能罹患肿瘤、卒中、心功能衰竭、心肌梗死、糖尿病[3,9-12]等，以及长期卧床，同时存在年龄相关的内皮细胞功能障碍和血小板功能改变[12-13]，是引起Virchow三要素改变的因素，导致VTE发生率升高[14-15]。

根据国内外指南，对于早期非肿瘤DVT患者，推荐使用LMWH联合VKA或直接使用NOACs(如利伐沙班)治疗；而对于早期肿瘤DVT患者，推荐首选LMWH抗凝[16-17]。然而由于用LMWH治疗VTE时，采用皮下注射方法，易形成皮下瘀斑，同时高龄患者常需外出进行治疗，对于VTE的恢复不利，还可能增加血栓脱落形成PE的风险。华法林虽然是一种有效的抗凝药物，但其存在出血风险高、易与其他药物(如阿司匹林、苯妥英钠)相互作用、须监测INR等缺点。而利伐沙班无须与LMWH联合、监测INR及根据个体调整剂量，较少与其他药物或食物相互作用，且疗效与LMWH联合VKA相当，因此，其应用于治疗VTE有独特优势[6]。

然而，目前利伐沙班应用于80岁以上VTE患者的研究较少，仅发现EINSTEIN DVT&PE临床研究[18]亚组分析中涉及相关结果。该研究显示，采用利伐沙班的患者复发和出血发生率均较LMWH联合华法林低。与经过严格选择对象的临床研究不同，本研究分析了真实世界中非选择性患者群体VTE的治疗情况。结果显示，利伐沙班组血栓复发、出血、血栓相关死亡及总体有效率与传统抗凝组差异均无统计学意义。由于高龄是癌症的重要危险因素之一，同时癌症患者VTE的发生率较高，本研究进一步对肿瘤患者进行了分析[19-20]，发现两组中肿瘤患者血栓复发、出血、血栓相关死亡及总体有效率差异仍无统计学意义。

本研究存在一定的局限性：(1)为单中心研究，样本量较少；(2)为回顾性真实世界研究，未能坚持随机化、盲法原则，因此未能进行等效性或非劣效性研究；(3)由于患者高龄，随访及与患者的沟通存在一定的困难。本研究中，两组中肿瘤患者全因死亡率差异有统计学意义(P=0.029)，可能与选择偏倚有关(指南推荐肿瘤患者首选LMWH，而其预后较差)。此外，本研究中的8例死亡患者中，肿瘤相关死亡占7例(87.5%)，因此不能说明利伐沙班较传统抗凝能改善VTE患者生存情况。

综上所述，目前80岁以上患者VTE的治疗方式尚无定论。本研究显示，利伐沙班用于治疗该类患者的有效性与安全性与LMWH联合VKA相似。但是，本研究样本量少，且为非随机对照研究，因此结论须大样本量及前瞻性的非劣效性或等效性的对照研究证实。