中西医结合治疗结核性胸膜炎的Meta分析

黄楚栓， 周锐， 张高， 詹少锋， 刘小虹， 刘建博

（1.广州中医药大学第一临床医学院硕士研究生，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

结核性胸膜炎（TBP）是肺部炎症累及胸膜引起的一种胸部结核类型，为呼吸系统中常见的胸膜疾病，症状多表现为发热、出汗、乏力、食欲不振、胸痛、呼吸困难等，其发病率占胸腔积液的54.87%[1]。若治疗不及时，可出现胸廓畸形，甚至反复感染、咯血，肺功能下降，临床危害极大。目前西医治疗常采取胸腔置管引流配合抗结核药物、糖皮质激素等治疗，基本可达预期治疗效果，有效缓解症状，但引流痛苦较大，不良反应较多且疗程长，治愈后多存在不同程度的胸膜粘连及肥厚，少数患者仍有反复胸闷胸痛。因此采取有效措施减轻抗结核药物不良反应及降低结核性胸膜炎患者胸膜厚度，对改善预后具有重要意义。

结核性胸膜炎归属于中医“肺痨”“悬饮”范畴，病机为阳虚阴盛、气血津液输化失调，导致痨虫侵袭肺脏、水饮停积为患。治疗上予以温阳逐饮，或健脾利水，或活血化瘀通络等辨证论治，可有效控制胸膜炎症，减少渗出，缩短病程，防止胸膜的粘连及肥厚。目前有不少临床试验表明中药辨证论治联合化疗方案治疗结核性胸膜炎的疗效和安全性较好。本研究拟对中药辨证论治联合抗结核化疗方案治疗结核性胸膜炎的随机对照试验（RCTs）进行系统评价，以期为其临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1文献纳入标准（1）文献研究类型：为采用中药辨证论治联合抗结核化疗方案治疗结核性胸膜炎的RCTs，无论是否实施盲法、分配隐藏以及报道退出和失访情况。文种限定为中文与英文。（2）研究对象：纳入分析的所有患者均确诊为结核性胸膜炎（参照《肺结核门诊诊疗规范（2012年版）》[2]中结核性胸膜炎的诊断标准，具有相关临床表现，影像学提示胸腔积液、胸水，或痰液检测出结核分枝杆菌）。（3）干预措施：治疗组采用中药辨证论治联合抗结核化疗方案，对照组采用单纯抗结核化疗方案。（4）结局指标：主要结局指标包括临床总有效率和临床症状改善情况。临床总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。疗效判定标准：①临床治愈：胸痛、咳嗽、呼吸困难等临床症状消失，胸腔积液完全吸收且无胸膜粘连；②显效：临床症状基本消失，胸腔积液完全吸收，遗留部分胸膜粘连；③显效：临床症状缓解，胸腔积液部分吸收，遗留部分胸膜粘连；④无效：临床症状及胸腔积液无改变甚至加重。次要结局指标为不良反应，包括白细胞下降、血红蛋白下降、血小板下降、消化道不良反应、肝肾功能损害等；不良反应分级按照世界卫生组织（WHO）毒性分级标准[3]。

1.2文献排除标准①非随机对照试验；②治疗组未采用中药辨证论治联合化疗的研究；③治疗组采用除口服中药以外的治疗手段（针刺、艾灸、穴位贴敷、拔罐、埋线等）；④结局指标不符合要求的研究；⑤重复发表的文献；⑥无法获取关键数据或指标的文献。

1.3文献检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国生物医学文摘数据库（CBM）、PubMed、the Cochrane library及Embase数据库，检索时间从数据库建立到2018年4月。中文关键词为“中医”、“中药”、“中医药”、“结核性胸膜炎”等；英文关键词为“traditional Chinese medicine（TCM）”、“traditional Chinese drugs”、“Chinese medicinal herbs”、“Chinese herbs”、“tuberculous pleurisy”等。

1.4文献资料提取与文献质量评价

1.4.1 文献提取 由两名评价者独立根据纳入与排除标准筛选文献，排除明显不相关的文献并交叉核对结果，如遇分歧，由第三方参与讨论决定。用办公软件Excel表管理和提取以下资料：①第一作者、文献发表年份、各组纳入病例数；②干预和对照措施；③研究方法学质量信息；④疗程；⑤结局指标包括临床总有效率、临床症状改善情况、胸膜厚度、胸膜增厚及粘连、肺功能、不良反应等。

1.4.2 质量评价 采用CochraneReviewer'sHandbook推荐的质量评价工具对纳入文献进行方法学质量评价。评价内容包括：①随机分配方法的应用；②盲法的实施；③分配隐藏的实施；④结局数据的完整性，有无失访或退出，是否采用意向治疗分析（ITT）等；⑤选择性报告；⑥其他偏倚。

1.5统计方法选用Cochrane协作网提供的RevMan5.3作为统计软件。分析指标若为二分类变量者采用比值比（OR）；分析指标若为连续性变量者，采用加权均数差（WMD）或标准均数差（SMD），两类分析指标皆给出 95%可信区间（CI）。各试验结果的异质性分析采用卡方检验，若异质性检验显示P＞0.1且I2＜50%，采用固定效应模型进行统计分析，反之则采用随机效应模型进行合并分析。设Meta分析的检验水准α=0.05，结果以森林图呈现，发表偏倚以漏斗图予以评价。

2 结果

2.1纳入研究基本特征共检索出510篇文献，经过剔重、阅读题目和摘要共排除476篇，后经阅读全文排除20篇，必要时打电话或发邮件咨询作者获取数据，最终纳入14项RCT，共涉及1 400例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本研究特征见表1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.2纳入研究的方法学质量评价所纳入的14项研究[4-17]均提及随机分配，其中仅有1项研究[5]采用“抽签法”，3 项研究[9，16，17]采用“随机数字表法”，均属于“低风险偏倚”，1项研究[15]按照就诊顺序采用“简单随机分组法”，属于“高风险偏倚”，其余 9 项研究[4，6，7-8，10-14]随机方法均未进行详细描述，属于“不清楚偏倚”；所有研究均未进行分配隐藏、未实施盲法，属于“高风险偏倚”；所有研究报道数据完整，属于“低风险偏倚”；所有研究均不清楚是否有选择性报道结果或其他偏倚，属于“不清楚偏倚”；所有研究均提及患者年龄、性别、病情、病程等基线资料具有可比性。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率的Meta分析 所纳入的14项研究[4-17]报道了临床总有效率。异质性检验分析显示14项研究间无统计学异质性（P=0.63，I2=0%），故采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，治疗组与对照组差异具有统计学意义（P＜0.000 01），近期疗效的合并效应量OR=4.80，95%CI为[3.15，7.30]（P＜0.000 01），说明中药辨证论治联合化疗能有效提高结核性胸膜炎患者临床疗效。结果见图2。

2.3.2 胸膜粘连及增厚的Meta分析 5项研究[4，5，6，12，13]报道了胸膜粘连及增厚。异质性检验显示各研究间存在异质性（P=0.09，I2=50%），故Meta分析采用随机效应模型。与单用化疗药相比较，中药辨证论治联合化疗对胸膜粘连及增厚改善更有效（OR=0.22，95%CI[0.11，0.45]，P＜0.000 01），差异具有统计学意义。结果见图3。

2.3.3 不良反应的Meta分析 抗结核药物的不良反应大致如下：①异烟肼最常见的副作用为周围神经炎、中枢神经系统毒性，常规剂量下其不良反应发生率较低；②利福平、吡嗪酰胺及对氨基水杨酸的副作用均为胃肠道刺激、肝功能受损、皮疹，而吡嗪酰胺也可引起高尿酸血症；③乙胺丁醇最易见球后视神经炎、皮疹及皮肤黏膜损伤；④链霉素作为氨基糖苷类，可导致肾毒性及听神经损害。纳入的14项研究中，共有9项研究[4，6，8-10，12-14，16]对不良反应进行了报道。共有 7 项研究报道了肝功能损害，3项研究报道了胃肠道反应，故将不良反应进行合并分析。结果显示，中西医结合治疗能减少化疗引起的肝功能损害（OR=0.26，95%CI[0.15，0.44]，P＜ 0.000 01）及胃肠道反应（0R=0.28，95%CI[0.11，0.67]，P=0.005）。治疗组累计共报道2例皮疹、2例水肿、2例肾损、1例失眠，而对照组累计共报道3例皮疹、14例水肿、4例肾损、3例失眠。基于以上数据，本研究认为中西医结合治疗结核性胸膜炎可降低不良反应发生率。结果见图4、图5。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 The general data of the included studies

图2 2组总有效率的Meta分析森林图Figure 2 Forest plot for the Meta-analysis of the total effective rate in the two groups

图3 2组胸膜粘连及增厚的Meta分析森林图Figure 3 Forest plot for the Meta-analysis of pleural adhesion and thickening in the two groups

2.3.4 敏感性分析 本研究中纳入的RCT，每次剔除1项随机对照试验得出的OR值均未超出总OR值的95%CI范围，与图2所示结果基本一致，说明本研究得出的结果较可信。结果见图6。

2.3.5 发表偏倚 对中药辨证论治联合化疗方案治疗结核性胸膜炎的近期疗效进行发表偏倚的分析。Egger's法检验结果为：t=6.18，P=0.000，目测漏斗图中分布不对称，显示本研究所纳入的RCT的结果可能存在发表偏倚或者试验方法学质量低下，阴性结果的试验可能未发表。结果见图7。

3 讨论

图4 2组肝功能损害发生率的Meta分析森林图Figure 4 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of hepatic injury in the two groups

图5 2组胃肠道反应发生率的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot for the Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in the two groups

图6 纳入研究Meta分析的敏感性分析Figure 6 Sensitivity analysis of the Meta-analysis of the included studies

图7 Egger's法检测发表偏倚的漏斗图Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included studies detected by Egger's test

结核性胸膜炎是呼吸系统的常见病、多发病，在各类胸膜炎中居首位，发病率近年来呈明显的上升趋势[18]。由于炎症反应，血管通透性增强，血管外液体外渗到胸膜腔，同时肺门淋巴结肿大压迫淋巴管，淋巴回流障碍，导致患者胸腔积液的积聚。若治疗不及时或者误诊，胸腔内纤维蛋白长期沉积，脏层、壁层胸膜容易发生粘连、增厚，形成包裹性胸腔积液。目前治疗结核性胸膜炎的基本方案为：胸腔穿刺引流，口服抗结核药物，必要时静脉或口服激素，但治疗后期出现的胸腔粘连及增厚，仍是需要攻破的难题[19]。中药辨证治疗配合化疗，可以有效弥足西药的不足，更有利于患者早期康复。

本研究对14项研究的Meta分析结果表明，与常规西药治疗比较，中西医结合治疗结核性胸膜炎能有效提高结核性胸膜炎患者的临床疗效，减少患者粘连及增厚，同时能减少肝功能损害及消化道反应。

本研究纳入的文献集中在最近10年，其中只有3篇高质量文献，其余大部份是低质量文献。本研究具有以下局限性：①样本量不足：最少的只有60例，容易导致检验效能降低，出现假阳性和假阴性结果。②随机分配方法质量较差：纳入的14项研究均提及随机分配，但仅有3项研究采用“随机数字表法”，1项研究采用“抽签法”，1项研究按照就诊顺序采用“简单随机分组法”，其余9项研究均未对随机方法进行详细描述。③盲法使用缺乏：各项研究均未实施盲法，可能导致实施偏倚和测量偏倚。④干预措施的选择：所有研究的治疗组均采用口服汤剂治疗，方药变化不一，造成了干预措施多样化，将中医药辨证疗法进行总体合并分析，仅能看出中医药辨证疗法的总体趋势，并不能得出具体的结论。⑤“漏斗图”分析提示可能存在发表偏倚，对研究结果的可信度有一定的影响。

由于所纳入文献研究方法学质量的缺陷以及潜在的发表偏倚，尽管Meta分析显示中医辨证论治联合化疗治疗结核性胸膜炎相对于常规西药有优势，但尚不足以对其疗效及安全性得出肯定的可推荐的结论。为全面客观地评估中西医结合治疗结核性胸膜炎的有效性和安全性，仍有待更多大样本的高质量的随机对照试验加以证实。