张玉珍治疗卵巢早衰用药规律探讨

郭哲璇， 廖慧慧， 吴咏梅， 冯丽， 李禺

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）又称卵巢早衰，是指女性40岁前即出现卵巢内卵泡耗竭或因医源性损伤发生卵巢功能衰竭，以低雌激素及高促性腺激素为特征。本病可由遗传因素、自身免疫性疾病、医源性损伤（放化疗对性腺的破坏或手术对卵巢的损伤）等引起，临床多表现为继发性闭经，常伴潮热多汗、阴道干涩、性欲下降等围绝经期症状。其发病率占全部妇女的1%～3%，近年来其发病率有上升趋势，治疗较为棘手[1]。卵巢早衰是一个长期发展的疾病过程，是卵巢功能减退发展至衰竭的最终结局。本病给患者带来较大的痛苦，影响患者的身心健康甚至家庭和睦。

张玉珍教授是广州中医药大学第一附属医院主任中医师，全国著名中医妇科学家罗元恺教授学术继承人，第五批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，擅长治疗妇科疑难杂症。本研究通过收集张玉珍教授近年来门诊治疗卵巢早衰的处方，利用中医传承辅助系统，挖掘张玉珍教授治疗卵巢早衰的辨证思路及用药规律，以期更系统地总结及传承张玉珍教授的学术思想。

1 资料与方法

1.1处方来源收集张玉珍教授于2013年1月至2018年1月在广州中医药大学第一附属医院名医门诊治疗卵巢早衰患者的151首处方。纳入的研究对象符合病案患者的纳入标准和排除标准，且为临床治疗有效者。

1.2病案患者的纳入标准和排除标准病案患者的卵巢早衰诊断标准参照《中华妇产科学》[2]（第3版）。①年龄：18～40岁。②症状表现：月经推后、稀发、不规则出血；不孕；或者伴有低雌激素水平所致的潮热汗出、阴道干涩等表现。③性激素表现：促卵泡生成激素（FSH）≥40 U/L，伴或不伴有雌二醇（E2）＜25 pg/mL。纳入标准符合卵巢早衰诊断标准且能积极配合服用中药治疗，经治疗后疗效判断属痊愈、显效或有效者即可纳入分析。排除标准：①年龄小于18岁或大于40岁者；②患有严重内科疾病或严重精神疾病患者；③服用激素类药物或其他药物影响疗效判定者；④不符合纳入标准，不能按时服药，无法判定疗效或门诊资料不全影响疗效判断者。

1.3药名规范及处方数据录入在中医传承辅助系统（V2.5）中录入、保存、提取、统计及分析相关处方信息。中医传承辅助系统（V2.5）由中国中医科学院中药研究所提供，为研究中医组方用药经验传承的有效的工具[3]。对处方中的用药参照《中华人民共和国药典》[4]的中药名称进行规范和统一，例如将“酒萸肉”统一为“山茱萸”，“旱莲草”统一为“墨旱莲”等。将符合纳入标准的处方录入中医传承辅助系统，建立张玉珍教授的方剂数据库，录入完成后由两人负责数据审核，以确保数据准确性。

1.4数据分析通过中医传承辅助系统模块中的“统计报表”功能，在“西医疾病”项中输入“卵巢早衰”，提取出全部方剂。通过模块中的“数据分析”功能，选择方剂分析，进行频次统计、组方规律和新方分析等。

1.4.1 组方规律分析 支持度个数（表示所分析的药物组合在一个数据集合中同时出现的频率）设为113（75%），置信度（“→”左边为A，右边为B；置信度是指当A药物出现，B药物出现的概率；A出现后，本参数越接近1，B出现的概率越高）设为0.95，按药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序。在“规则分析”模块中分析所得规则，并用网络图展示。

1.4.2 新方分析 基于“熵聚类”和“改进的互信息法”进行新方分析。相关度是熵聚类算法中的一个重要参数，是指两个事物间存在相互联系的百分比例。如若将相关度设置为8，即表示仅取排序在前面1～7的药物与药物之间的关联度，然后进行聚类挖掘。惩罚度是为了减少负面数据信息干扰的一个参数，惩罚度设置为2，表示有2个药物至少在已有的方剂或处方中同时出现。对处方首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、无监督聚类），聚类分析前设置相关度为10和惩罚度为4，点击提取组合，发现新处方，并用网络图展示。

2 结果

2.1药物使用频次共收集张玉珍教授治疗卵巢早衰的处方151首，涉及中药62味。对涉及的药物进行“频次分析”，按频次从高到低进行排序，使用频次在30次以上的中药有16味，见表1。

2.2用药的四气五味分析统计151首处方中各药物的“四气五味”属性，“四气”归属以温性药（35%）所占比例最高，其次为寒性药（31%）、平性药（24%）和凉性药（10%）；“五味”归属以甘味药（48%）为主，其次为辛味药（25%）、苦味药（21%）、酸味药（5%）、咸味药（1%），151首处方未涉及涩味药。

2.3用药归经分析统计151首处方中各药物的归经情况，结果显示归肝、肾、脾经者居前3。见图1。

表1 处方中频次＞30的中药分布Table 1 Distribution of herbs with medication frequency＞30 in the included prescriptions n/次

图1 药物归经分析Figure 1 Analysis of the meridian tropism of the herbs in the included prescriptions

2.4药物关联规则分析对151首方剂的药物进行组方规律分析。利用“组方规律”功能，将支持度个数设为113[方剂数量（151）×支持度（75%）=113.25≈113]，置信度设为0.95，点击“用药模式”，得出分析结果。按药物组合出现频次由高到低排序，将频次排位在前30的药物的频次列出，结果见表2。利用“规则分析”模块分析所得到的规则，并用网络图展示，见表3、图2。

2.5基于无监督聚类的新方分析以改进的互信息法所得到的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度为10和惩罚度为4，基于熵层次聚类分析，可得到候选新处方，结果见表4。

3 讨论

3.1卵巢早衰的病因病机中医古代典籍无“卵巢早衰”的记载，但依照卵巢早衰的临床表现，可将其归属“月经不调”、“闭经”、“经水早断”、“年未老经水断”等范畴。张玉珍教授根据多年的临证经验，认为卵巢早衰的病因病机十分复杂，通常因脏腑、天癸、冲任、气血、胞宫先后受病，导致肾脾两虚、肝郁血瘀渐至天癸衰竭、冲任虚衰，精血匮乏，源断其流，胞宫失养，从而发为本病[5]。

表2 处方中的药物组合频次分布Table 2 Distribution of the medication frequency of herbal combinations in the included prescriptions n/次

表3 处方中药物关联规则情况Table 3 Distribution of herbal association rules in the included prescriptions

图2 药物之间的关联性网络化展示Figure 2 Herbal association in the included prescriptions showed by network

表4 基于熵层次聚类的候选新处方Table 4 New candidate recipes obtained through hierarchical clustering

卵巢早衰的临床症状多为月经失调、闭经、不孕甚至出现围绝经期症状。张玉珍教授依据六经辨证思路分析其疾病的发生机制如下：少阴肾精即先天之精是生殖的基础，肾为先天之本，主生殖，太阴为阴中之至阴，主运化水谷而为气血生化之源，太阴即是补充先天之精的源泉。六经的气化运动是维持生殖功能的基础，需要厥阴与少阳的生发疏泄，亦需要阳明的化生与收藏。妇女以阴血为本，常气有余而血不足，易气机郁结，少阳枢机开阖不利，气血运行失常，气结则血滞，血滞则经不行。厥阴经为六经之尽，“阴尽而阳生”，若阴阳两气不相顺接，故见寒热虚实错杂之证，厥阴内属肝和心包，肝藏血而主生发，心包代心受邪，肝失濡养或疏泄，心神抑郁均能导致肝血不足，月事不行，不能摄精成孕。若阳明的阖降功能失常，阳气的收敛潜降功能失常，易从燥化、热化，少阴失藏精敛阴功能，故见烘热汗出，烦躁易怒，夜寐失眠等。正常的月经周期遵循着六经气化的规律，当六经气化异常则会出现月经紊乱，故治疗卵巢早衰亦可从六经辨证角度来辨治，可顺应三阴三阳经开阖升降出入的动态变化[6]，使月经恢复规律。

3.2卵巢早衰的用药规律用药频次分析显示，张玉珍教授治疗卵巢早衰常用药物中，前16味主要可归为以下5类药物：①温补肾阳药：巴戟天、淫羊藿、菟丝子、杜仲；②补血养阴药：熟地黄、白芍、当归；③补肾益阴药：女贞子、枸杞子、玉竹；④疏肝活血生津药：柴胡、丹参、葛根；⑤健脾益气药：党参、黄芪、炙甘草。

药性统计结果显示，张玉珍教授治疗卵巢早衰的药物中，四气方面，排列前3位的为温、寒、平，温性、寒性药物的使用频率较相近，说明卵巢早衰的患者体质、病机寒热错综复杂；五味方面，排列前3位是甘、辛、苦。甘味“能补、能和、能缓”，补虚、和中效果显著。辛味“能散、能行”，气味芳香，辛味药疏通气血郁结，具有活血行气解郁的功效。苦味“能泄、能坚”。坚者，一说可坚阴，一说可坚实、强壮脏腑。从药物归经分析结果（图1）可见，排在前3位的归经为肝、肾、脾。正所谓“病在冲任二脉，责之肝脾肾三经”。张玉珍教授临证治疗时，常运用入足少阴肾经、足厥阴肝经、足太阴脾经的药物。

药物组合规律分析及网络展示结果结果显示，张玉珍教授治疗卵巢早衰最为核心的药物是菟丝子、女贞子、丹参、党参、熟地黄、巴戟天、当归、白芍、玉竹。这些药乃张玉珍教授自创“滋癸益经汤”的主要组成部分[7]，皆紧扣病机。核心药物中，菟丝子味甘辛，气微温，温养少阴肾精；巴戟天温润填精；熟地黄填精补血。此三药滋补少阴肾精为主，佐以助阳之品，使阴生阳长，促生化之气。党参补益太阴脾土，即补益后天之本，使气血生化有源。当归养血活血，升提少阴之阳入厥阴；白芍养血柔肝；女贞子补益肝肾之阴精，填补厥阴，促生发；丹参味苦微寒，活血通经，“一味丹参饮，功同四物汤”；玉竹养阴润燥，助阳明阖降以助少阴藏精。滋癸益经汤的组成除了上述9味核心药物外，张玉珍教授还常选用柴胡疏理厥阴与少阳枢机，使肝气条达，生发疏泄正常，枸杞子加强补益肝肾之精。由此可知张玉珍教授在治疗卵巢早衰时，多从肾肝脾三阴经论治，兼顾三阳经气化，以补肾健脾，疏肝活血为治法，秉承“滋养天癸、振衰起废”治疗思路。

本研究通过无监督聚类算法，得到张玉珍教授治疗卵巢早衰的7首候选新处方，这几个新处方以补肾益精、活血化瘀、补肾疏肝、养心安神等药物为主。新处方重在隐性经验的分析，结合频次为核心的显性经验分析，可认为张玉珍教授治疗卵巢早衰的用药具有统筹全局的思维，重视患者的心理状况及睡眠情况的调整，在补益肝肾的同时注重疏肝养肝及养心安神兼活血化瘀通经，疏补结合，“谨察阴阳所在而调之，以平为期”。