高频超声对断藤益母汤联合甲氨喋呤治疗类风湿性关节炎的疗效评估

刘小宝， 林昌松

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院风湿病科，广东广州 510405）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。其发病机制尚不完全明确。基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失[1]。目前西医治疗RA主要以糖皮质激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂及生物制剂为主，但这些药物在临床使用中均受到一定限制，例如糖皮质激素可导致股骨头坏死，甲氨喋呤可损害肝功能，生物制剂价格过于昂贵、难以推广使用等。

中医药治疗RA具有疗效好、副作用少等优点。林昌松教授是广州中医药大学第一附属医院风湿病科博士研究生导师，从事RA诊疗30余年，经验丰富。断藤益母汤是林教授总结长期临床实践经验而创制的治疗RA的经验方，临床疗效显著[2]。但在疗效评估上，还缺乏客观、简便和有效的方法。高频超声能清楚地分辨出关节内各种软组织结构，在诊断早期RA及疗效评估上有着越来越重要的意义。本研究采用临床随机对照试验，通过分析治疗前及治疗后超声检查结果，对断藤益母汤联合甲氨喋呤治疗RA的疗效进行评估，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2017年3月～2018年3月在广州中医药大学第一附属医院风湿病科门诊及病房接受治疗的60例RA患者为研究对象，其中门诊病例12例，住院病例48例。采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各30例。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准 参照2010年美国风湿病学会修改的诊断标准[3]以及欧洲抗风湿联盟（EULAR）制定的改良疾病活动度评估标准，即根据28处关节疾病活动度积分（Disease Activity Score 28，DAS28）来判断疾病的活动度。DAS28在评价RA中的临床意义：DAS28≤2.6表示疾病缓解，2.6＜DAS28≤3.2表示疾病低活动度，3.2＜DAS28≤5.1表示疾病中活动度，DAS28＞5.1表示疾病高活动度。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述RA诊断标准，且疾病处于活动期；②炎症关节须包括掌指关节和腕关节；③年龄18～65岁；④近1周内未使用过治疗RA的中成药及汤剂或非甾体抗炎药、皮质激素类药、抗风湿慢作用药等影响病情评估的西药；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①合并有其他风湿性疾病患者；②2个月内曾使用皮质激素、雷公藤多甙等慢作用药者；③过敏体质和虚弱体质患者，或对本研究所用药物过敏者；④病情属终末期，关节严重畸形、难以判定疗效者；⑤合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病患者；⑥精神疾病患者；⑦年龄在65岁以上者；⑧妊娠期或哺乳期妇女。

1.2.4 剔除标准 纳入研究后依从性差，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.3治疗方法

1.3.1 对照组 给予甲氨喋呤片治疗。用法：甲氨喋呤片（上海信谊药厂有限公司生产，批准文号：国药准字H3102064403，规格：2.5 mg/片），口服，每次10 mg，每周1次。

1.3.2 试验组 给予断藤益母汤联合甲氨喋呤片治疗。（1）甲氨喋呤片的用法用量同对照组。（2）中药治疗。断藤益母汤的方药组成：南蛇藤30 g、黑骨藤15 g、川续断15 g、益母草15 g。每日1剂，水煎至200 mL，饭后1次温服。

1.3.3 疗程 2组患者均以3个月为1个疗程，治疗1个疗程后随访。

1.4高频超声检查使用Siemens Sequoia 512彩色多普勒超声诊断仪高频探头，选用肌肉骨骼低速血流条件，探头频率14 MHz，彩色多普勒增益50 dB，脉冲重复频率±0.026 m/s。超声检查采用美国CE公司生产的LOCIQ-3彩色多普勒超声诊断仪，高频率线阵式探头，探头频率10 MHz。采用低速血流模式，增益调至最大灵敏度而不产生噪音信号。超声检查方法参照《肌肉骨关节超声检查规范》[4]，受检者取坐位或卧位，手背向上，手指伸直自然张开，平放检查台上，对双腕关节、双手第2～4掌指关节、双手第2～4近端指间关节进行纵切和横切扫查，一般采用直接扫查法。检测内容包括：滑膜的厚度、关节腔积液、滑膜内血流信号及平均血管阻力指数（RI）。（1）滑膜厚度[5]：于最厚处测量滑膜的厚度，掌指关节滑膜厚度＞1.23 mm为滑膜增厚；指关节滑膜厚度＞1.5 mm为滑膜增厚；所记录数据为滑膜增厚关节之间的平均值。（2）关节腔积液：在关节矢状切面测量关节腔积液的前后径，按照Ribbens标准[5]，关节间隙无回声区厚度＞1 mm为积液；所记录数据为关节腔积液关节之间的平均值。（3）滑膜内血流信号：用彩色多普勒血流成像（CDFI）观察关节滑膜血流分布情况，用半定量分为4级[6]，其中0级为滑膜内没有血流信号，Ⅰ级为有1～2处点状血流信号，Ⅱ级为有3～4处短线状血流信号且分布不超过1/2滑膜面，Ⅲ级为有树枝状、网状血流信号且分布超过1/2滑膜面；所记录数据为滑膜血流分布最丰富者。（4）平均血管阻力指数（RI）：用脉冲多普勒对滑膜内的动脉血流随机取样，测量动脉血流的收缩期峰值流速和舒张末期流速的差值即为RI值，通常测量3处取平均值，所记录数值为RI最低值。2组患者均于治疗前后各检测1次。

1.5其他观察指标

1.5.1 临床症状及体征 主要临床症状包括压痛关节数和肿胀关节数[检查双手肩关节、肘关节、腕关节、掌指关节、近端指间关节以及双膝关节共28个关节，计数关节触痛或被动活动时的关节触痛数（T28）；检查上述28个关节是否肿胀，得出肿胀关节数（SW28）]、晨僵时间（min）、患者总体评价和医生总体评价[采用视觉模拟评分（VAS）]。2组患者均于治疗前后各记录1次。

1.5.2 实验室指标 包括患者血中C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）等，2组患者均于治疗前后各检测1次。

1.5.3 不良反应情况 观察2组患者的血尿常规、肝肾功能及心电图等，评价2组的安全性。

1.6疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定。临床痊愈：临床症状和体征基本消失，中医证候积分减少≥95%；显效：各项临床症状和体征明显好转，中医证候积分减少≥70%，但＜95%；有效：临床症状和体征均有改善，中医证候积分减少≥30%，但＜70%；无效：临床症状和体征无明显好转，甚至加重，中医证候积分减少＜30%。总有效率＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.7统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较试验组30例患者中，男性11例，女性19例；年龄32～65岁，平均（45.9±9.8）岁；病程2～26年，平均（6.5±2.4）年。对照组30例患者中，男性9例，女性21例；年龄35～65岁，平均（46.8±8.4）岁；病程2～25年，平均（6.1±2.3）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者完成试验情况共60例患者纳入研究，其中试验组有1例患者因不能坚持服药退出，对照组有3例退出，最终56例（试验组29例，对照组27例）患者完成了1个疗程的评估。以上4例患者临床数据资料与用药安全性无关，退出的病例数仅占总人数的6.67%，小于文献要求的20%水平[8]，对临床疗效计算影响较小。

2.3 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3个月后，试验组和对照组的总有效率分别为96.6%和77.8%，组间比较，试验组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.4 2组患者治疗前后临床症状和体征比较表2结果显示：治疗前，2组患者的肿胀关节数、压痛关节数、晨僵时间、患者总体评分和医生总体评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的肿胀关节数、压痛关节数均较治疗前明显减少（P＜0.05），晨僵时间均较治疗前明显缩短（P＜0.05），患者总体评分和医生总体评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且试验组对各项症状和体征的改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后临床症状和体征比较Table 2 Comparison of the clinical symptoms and signs of the two groups before and after treatment()

表2 2组患者治疗前后临床症状和体征比较Table 2 Comparison of the clinical symptoms and signs of the two groups before and after treatment()

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组试验组医生总体评分（s/分）7.8±1.5 3.5±1.4①7.5±1.2 2.2± 1.4①②N 27 27 29 29时间治疗前治疗后治疗前治疗后晨僵时间（t/min）121.3±26.9 56.9±25.7①118.3±22.8 37.8± 21.7①②肿胀关节数（n/个）16.6±4.1 7.8±2.2①15.4±3.5 4.8± 1.9①②压痛关节数（n/个）16.9±2.3 8.4±1.9①17.1±2.5 4.8± 1.8①②患者总体评分（s/分）7.9±1.6 3.8±2.0①7.7±1.7 2.1± 1.8①②

2.5 2组患者治疗前后CRP、ESR及RF水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者CRP、ESR及RF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者CRP、ESR及RF水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且试验组在降低CRP、ESR水平方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后CRP、ESR及RF水平比较Table 3 Comparison of CRP，ESR and RF levels in the two groups before and after treatment()

表3 2组患者治疗前后CRP、ESR及RF水平比较Table 3 Comparison of CRP，ESR and RF levels in the two groups before and after treatment()

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

RF[J/（U·mL-1）]160.6±50.2 62.3±29.7①178.4±48.25 56.8±36.5①组别对照组N试验组27 27 29 29时间治疗前治疗后治疗前治疗后CRP[ρ/（mg·L-1）]28.5±31.6 20.8±16.1①37.9±33.5 12.8± 11.2①②ESR[v/（mm·h-1）]84.3±41.9 37.9±22.7①85.3±39.8 21.8± 19.1①②

2.6 2组患者治疗前后病情活动度DAS28积分比较表4结果显示：治疗前，2组患者病情均为中高度活动，2组DAS28积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者DAS28积分均较治疗前下降（P＜0.05），且试验组对DAS28积分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

2.7 2组患者治疗前后关节高频超声指标比较表5结果显示：治疗前，2组患者的滑膜厚度、关节腔积液、滑膜内血流信号及血管阻力指数（RI）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的滑膜厚度、关节腔积液均较治疗前减少（P＜0.05），RI均较治疗前提高（P＜0.05），且试验组对RI的提高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者治疗前后病情活动度DAS28积分比较Table 4 Comparison of DAS28 scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

表4 2组患者治疗前后病情活动度DAS28积分比较Table 4 Comparison of DAS28 scores in the two groups before and after treatment（，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后4.7±1.3①3.8± 1.2①②组别对照组试验组N 27 29治疗前6.8±0.6 6.9±0.7

2.8 2组患者不良反应情况对照组和试验组各有3例患者出现轻度的胃肠道不适，采取对症处理后均转为正常。对照组和试验组不良反应发生率分别为11.1%和10.3%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间，2组患者的血尿常规、心电图及肝肾功能均未见明显异常。

3 讨论

类风湿性关节炎（RA）是一种以累及四肢中小关节为主的多系统炎症性自身免疫性疾病，主要病理特征是滑膜炎，后期累及软骨及骨质，导致骨质疏松，甚至关节结构出现破坏而引起畸形和功能障碍。随着医学的发展，现代医学治疗RA的药物越来越多，主要有非甾体抗炎药（如塞来昔布、美洛昔康）、抗风湿慢作用药（如甲氨喋呤、来氟米特）、糖皮质激素（如泼尼松）以及生物制剂[如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂、白细胞介素-1（IL-1）拮抗剂、CD20单克隆抗体]等[2]。虽然上述药物起效较快，短期疗效较明显，但是长期疗效较差，作用范围较窄，易有耐药性，且副作用较大，费用较为昂贵等[3]。

表5 2组患者治疗前后关节高频超声指标比较Table 5 Comparison of high frequency ultrasound imaging parameters of the two groups before and after treatment ()

表5 2组患者治疗前后关节高频超声指标比较Table 5 Comparison of high frequency ultrasound imaging parameters of the two groups before and after treatment ()

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组N 时间治疗前治疗后治疗前治疗后RI 0.58±0.19 0.73±0.09①0.62±0.13 0.81± 0.22①②Ⅲ级关节腔积液（d/mm）10.80±3.58 6.90±2.43①11.20±2.33 5.40±3.62①试验组27 27 29 29滑膜厚度（d/mm）6.70±1.22 4.03±1.07①7.20±1.44 3.20±1.36①滑膜内血流信号（n/个）0级5 8 3 5Ⅰ级8 11 7 12Ⅱ级13 6 12 7 6 4 5 3

中医学虽无RA病名，但根据其临床表现当归属于“历节”、“痹病”等范畴。经过多年临床实践，中医在RA的防治方面积累了丰富的经验。早在两千多年以前的《金匮要略》中就有记载治疗本病的桂枝芍药知母汤、乌头汤、黄芪桂枝五物汤等多个经典名方。林昌松教授研习《金匮要略》30余载，长期坚持经典理论结合临床实践，在继承前人经验的基础上，提出RA的病因病机为风湿瘀阻、筋伤骨损，同时还根据近年来所开展的断藤益母汤的系列研究及现代的中医研究成果，进一步提出了RA的治疗大法——祛湿通脉法（祛风湿、通血脉、强筋骨），并优化了断藤益母汤的组方，优化后的断藤益母汤的组成为：南蛇藤30 g、黑骨藤15 g、川续断15 g、益母草15 g。该方以岭南道地药材南蛇藤、黑骨藤为君药，以祛风除湿、消肿止痛；以川续断、益母草为佐使，以活血利湿、补肝肾、强筋骨，全方祛邪通脉而强筋骨，风湿瘀去则筋骨无所损伤。前期体外实验研究证实，断藤益母汤对成纤维样滑膜细胞增殖有抑制增殖及分泌的作用[9-11]。在本研究中，断藤益母汤联合甲氨喋呤治疗后RA患者的症状和体征如晨僵时间、关节肿胀、关节疼痛、VAS评分、DAS28评分，以及实验室炎症指标如ESR、CRP等均较治疗前明显改善（P＜0.05），而且其疗效也明显优于单用甲氨喋呤的对照组（P＜0.05）。通过在高频超声下观察，断藤益母汤联合甲氨喋呤治疗后的RA患者的滑膜厚度、关节腔积液低于治疗前（P＜0.05），血管阻力指数（RI）高于治疗前（P＜0.05），且其对RI的改善作用优于单用甲氨喋呤的对照组（P＜0.05）。

高频超声具有无创性、无辐射，可实时动态监测，操作简单易行，并可在短时间内检查多个关节的骨组织及软组织等优点，逐渐成为早期诊断RA的一项重要辅助检查手段。2010年发布的ACR/EULAR分类标准中首次将超声检查列为诊断滑膜炎的有效方法[12]。多项研究均显示，高频超声在RA早期诊断方面的敏感性及特异性与MRI相当，并且具有较高的一致性[13-16]。

综上所述，断藤益母汤联合甲氨喋呤治疗RA临床疗效显著，能有效降低血清学指标，明显改善临床症状，其疗效优于单用甲氨喋呤的对照组，值得在临床中推广使用。值得一提的是，本研究还增加了从高频超声角度对断藤益母汤治疗RA疗效的证据，使断藤益母汤治疗RA的临床研究更加严谨、更具有客观性和科学性，从而进一步提高了研究的真实度和可信度。高频超声目前作为一种无创、安全、价格适合且敏感性高的检查项目，可以为RA治疗前后的疗效评估提供更客观、真实的影像学依据，值得在临床中推广应用。