右美托咪定对西宁地区高原红细胞增多症手术患者围手术期血栓弹力图变化的影响

索才让杰 郑峰

[摘要] 目的 探讨右美托咪定对西宁地区高原红细胞增多症手术患者围手术期血栓弹力图变化的影响。 方法 选择我院2016年3月～2017年6月收治的106例西宁地区高原红细胞增多症手术患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各53例，两組患者均给予气管内插管全身麻醉，其中观察组患者在麻醉诱导前10 min给予右美托咪定，对照组给予等量的生理盐水，比较两组患者手术前后的动脉血氧合、应激反应以及血栓弹力图指标差异。 结果 术前两组患者的动脉血氧合指标、应激指标以及血栓弹力图参数差异无统计学意义（P>0.05）。与术前相比，观察组患者术后动脉血氧合指标无明显变化，对照组术后血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）、血氧饱和度（Blood oxygen saturation，SaO2）值明显升高（P<0.05），而平均动脉压（Mean arterial pressure，MAP）、心率（Heart rate，HR）无明显变化;观察组患者术后应激指标无明显变化，对照组明显升高;对照组患者术后的凝血反应时间（Coagulation reaction time，R）和凝血时间（Clotting time，K）值明显降低（P<0.05），α、最大振幅（Maximum amplitude，MA）、凝血综合指数（coagulation index，CI）和纤溶指数（fibrinolysis index，LY30）值明显升高，观察组无明显变化。 结论 右美托咪定用于西宁地区高红症手术患者可以增强围术期应激耐受性，改善围术期凝血以及纤溶功能。

[关键词] 右美托咪定;高红症;应激反应;血栓弹力图

[中图分类号] R614          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）08-0131-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of dexmedetomidine on perioperative thromboelastography in patients with altitude polycythemia during Xining district. Methods A total of 106 patients with high altitude polycythemia in Xining from March 2016 to June 2017 were selected as study subjects and randomly divided into control group and observation group， with 53 cases in each group， both groups were given endotracheal intubation general anesthesia， the observation group patients were given dexmedetomidine 10 min before the induction of anesthesia， the control group was given the same amount of saline， differences in arterial oxygenation， stress response and thromboelastometry before and after surgery were compared between the two groups. Results There was no significant difference in arterial oxygenation index， stress index and thromboelastography parameters between the two groups before surgery（P>0.05）. Compared with that before operation， there was no significant change of arterial oxygenation index after operation in the observation group. The PaO2 and SaO2 values in the control group were significantly increased（P<0.05）， but the MAP and HR had no significant change. There was no significant change in the postoperative stress index in the observation group， but the control group was significantly higher. Compared with preoperative， the R and K values of the control group were significantly lower（P<0.05）， while the values of α， MA， CI and LY30 were significantly higher， There were no significant changes in the indicators of the observation group. Conclusion Dexmedetomidine for patients with hyperviscosity in Xining can enhance perioperative stress tolerance and improve perioperative coagulation and fibrinolysis.

[Key words] Dexmedetomidine; Hyperviscosity; Stress response; Thrombelastography

高原红细胞增多症（high altitude polycythemia，HAPC）是由于人体长期处于氧气含量较低的高原环境中，从而引起机体红细胞代偿性增生，血液黏度升高，进而引起气促、头痛、头晕等一系列临床症状的一种高原慢性疾病[1]。其发病率与性别以及种族等存在一定的关系，调查显示，西宁地区男性患病率约为6.03%，女性患病率约为0.96%，存在一定的性别差异，另外，原住民的发病率约为1.10%，平原新迁入者发病率约为5.63%[2]。HAPC患者由于其特殊的病理结构，其进行手术时较非HAPC患者更容易发生凝血系统以及纤溶系统功能障碍[3]。而进行手术的患者经受过创伤以后，会经历出血、凝固、愈合、纤溶一系列完整的变化过程，如何较为准确地推测纤维蛋白、凝血因子以及血小板的凝血状态显得尤为重要。临床上目前较为常用的纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）以及凝血酶时间（Thrombin time，TT）等常规凝血功能指标仅能够部分反映凝血系统的某个点的状态，不能够形成一个线性的系统监测，判定结果具有一定的局限性[4]。而血栓弹力图（Thromboelastogram，TEG）是一種以细胞学为基础的凝血纤溶功能检测技术，它是通过全血检验检测凝血因子功能、血小板的聚集粘附功能以及相关细胞成分的相互作用，通过图形的方式对血凝块的稳定性、强度以及形成时间进行系统描述，可以及时准确地反映机体的凝血纤溶状态[5]。右美托咪定是一种肾上腺受体激动剂，临床研究表明其对HAPC手术患者血凝及纤溶功能具有一定的改善作用。故本文探讨右美托咪定对西宁地区高原红细胞增多症手术患者围手术期血栓弹力图变化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2016年3月～2017年6月收治的106例西宁地区高原红细胞增多症手术患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各53例，所有患者均符合HAPC的诊断标准，上述两组患者一般资料方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1   两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

参考《现代高原急症急救学》中关于高原红细胞增多症的诊断标准[6]，具体如下：①排除其他可引起红细胞增多的疾病;②高原环境条件下，体征以及症状持续加重，脱离高原低氧环境后，得到明显好转，返回后又复发;③红细胞数不低于6.5×1012/L，红细胞压积不少于65%或者男性血红蛋白不少于200 g/L，女性不少于180 g/L者;④临床表现为眼球结合膜充血、睡眠障碍、气短、头痛、发绀、疲乏、头晕等症状者;⑤移居或者少数世居于海拔3000 m以上者。

1.3 ASA分级标准[7]

参考美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）制定的关于患者手术危险性以及体质情况的分级标准，具体如下：①Ⅰ级为患者器官功能正常，营养发育良好，拥有康健的体格;②Ⅱ级为健全的代偿功能，系统性疾病较轻，有一定的外科疾病;③Ⅲ级为患者均具有相对严重的系统性疾病，躯体活动限制性较强，但是能够进行基本的日常活动;④Ⅳ级为患者有非常严重的机体系统性疾病，不具有自我日常生活能力，病情危急，危险度高;⑤Ⅴ级为经医学判断存活时间为1 d左右的濒危患者。

1.4 纳入和排除标准

纳入标准：①符合上述诊断标准者;②ASA分级Ⅰ～Ⅱ者;③高原世居人群;④年龄在25～75岁之间者;⑤无右美托咪定以及相关麻醉药物过敏者;⑥患者及家属同意，并签署知情协议书者。排除标准：①有精神疾病病史者;②血液疾病病史者;③合并有心脑血管系统、神经系统以及恶性肿瘤者;④术前1周内服用抗凝药物、抗交感神经以及镇静药物者;⑤妊娠哺乳期患者;⑥急性、亚急性高原病症者;⑦合并有肺癌、肺泡纤维变性、支气管扩张、支气管炎、肺气肿等慢性疾病者;⑧依从性差，中途退出者。

1.5 方法

两组患者术前给予常规呼气末二氧化碳浓度（End-tidal carbon dioxide concentration，PETCO2）、动脉血氧分压（PaO2）、心率（HR）、平均动脉压（MAP）、心电图（Electrocardiogram，ECG）以及脑电双频指数（Bispectral index，BIS）进行监测，局麻条件下给予患者右颈穿刺开通静脉通路[8]。观察组患者在患者麻醉诱导前10 min给予其0.5 μg/kg的右美托咪定（国药准字H20110085，江苏恩华药业股份有限公司）泵注，之后通泵效应室靶控（思路高CP-600 TCI）控制丙泊酚（国药准字H20123138，江苏恩华药业股份有限公司）的用量由初始的1.5 μg/mL，升至BIS在45～55的范围，再通过泵效应室靶控给予患者3 ng/mL瑞芬太尼（国药准字H20143315，江苏恩华药业股份有限公司），2 min以后再次给予0.6 mg/kg的罗库溴铵（国药准字H20103495，华北制药股份有限公司）静脉滴注。1 min以后，给予患者行气管插管，期间将患者的PETCO2维持在35～40 mmHg，在麻醉诱导的过程中，如果其心率>100次/min或者<50次/min时，给予患者0.5 mg/kg的艾司洛尔（国药准字H19991058，齐鲁制药有限公司）和5 μg/kg的阿托品（国药准字H41021256，遂成药业股份有限公司）静脉滴注，另外，如果插管前血压高于基础血压的120%时，给予瑞芬太尼至正常水平，低于基础血压的80%时，给予0.5 μg/kg的去氧肾上腺素（国药准字H31021175，上海禾丰制药有限公司）恢复血压。插管结束后继续给予0.5 μg/（kg·h）的右美托咪定维持麻醉。术中通过瑞芬太尼维持患者血压，必要时给予艾司洛尔和阿托品维持心率。对照组患者将麻醉诱导前的右美托咪定以等量的生理盐水代替。

1.6 观察指标

①观察记录两组患者手术前后的动脉血氧饱和度（SaO2）、动脉血氧分压（PaO2）、心率（HR）以及平均动脉压（MAP）。②分别于手术前后抽取5 mL的中心静脉血，采用放射免疫法检测血浆皮质醇（Cortisol，COR）、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）以及肾上腺素（Adrenaline，E）。③取上述2 mL中心静脉血放入枸橼酸纳抗凝BD试管中，向其中加入KoLin试剂激活4 min，再向含有0.2 mol/L CaCl2溶液的反应杯中加入340 μL的上述已激活的血液样品，采用全自动血栓弹力图仪（Haemoscope公司，美国）测定TEG的相关参数：凝血反应时间（R）、凝血时间（K）、α角、最大振幅（MA）、凝血综合指数（CI）和纤溶指数（LY30）。其测定原理如下：盛有血液样品的可以自动调节温度的不锈钢盛血杯置于反应池（可以4°45′角度转动）上，圆柱体与杯壁中间加入血液，当血液未凝固而是液体时，杯子转动时阻力很小，不足以带动其中的圆柱体，故通过传感器的信号表现则为一条直线;当样品开始凝固时，阻力增加，杯子转动的力量通过纤维蛋白的这种粘性阻力带动圆柱体转动，随着血液凝固程度的增强，阻力逐渐增加，圆柱体的运动轨迹通过传感器描绘的图形也逐渐变化，进而形成可以动态反映血凝以及纤溶系统的血栓弹力图[9]。

1.7 统计学分析

采用统计学专用软件SPSS 20.0对上述数据进行整理分析，其中计量资料采用（x±s）表示，行t检验，计数资料采用[n（%）]表示，行χ2检验，当P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术前后动脉血氧合指标变化

两组患者手术前PaO2、SaO2、MAP以及HR值差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。与术前相比，观察组患者PaO2、SaO2、MAP以及HR术后均无明显变化（P>0.05），对照组患者术后PaO2、SaO2值明显升高（P<0.05），而MAP、HR无明显变化（P>0.05）。见表2。

2.2 两组患者手术前后应激反应指标变化

两组患者术前E、NE、COR值差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。与术前相比，观察组患者术后E、NE、COR值差异无统计学意义（P>0.05），对照组患者E、NE、COR值均明显升高（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者手术前后血栓弹力图参数变化

两组患者术前的血栓弹力图参数差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。与术前相比，观察组患者术后的血栓弹力图参数无显著差异（P>0.05），而对照组患者术后的R和K值明显降低，α、MA、CI、LY30值明显升高（P<0.05）。见表4。

3 讨论

长期处于高原缺氧环境下的患者可以通过多种途径被诱发HAPC，具体如下：①HIF-粗红细胞生成素（EPO）途径，高原缺氧环境会诱导缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor，HIF）的分泌，HIF进一步刺激机体肝脏以及肾脏分泌EPO，其可以与相关造血系统上的受体特异性结合，使络氨酸蛋白激酶-2的相关途径被激活，增强机体对血红蛋白、细胞骨架以及膜蛋白的表达分泌量，从而导致红细胞分泌量增加[10]。②长期处于高原缺氧环境下，核因子-kappa B、核转录因子激活蛋白-1相关信号增强，诱导葡萄糖转运蛋白、内皮素-1以及血管内皮生长因子的高表达，其可以进一步促进非EPO依赖性红细胞分泌量增加[11]。③红细胞凋亡以及增殖紊乱：正常条件下，EPO介导的细胞增殖与Fas/FasL介导的细胞凋亡處于动态平衡，而在高原缺氧环境下，其较强的紫外线照射可以对细胞线粒体进行损伤，使细胞内的钙离子以及细胞色素C释放增加，进一步促进红细胞的凋亡，当患者红细胞水平高于凋亡水平时，即可诱发HAPC发生[12]。④基因变异途径，研究显示，高原低氧环境下的原住民会出现诸如PPARA、EGLN1等相关可以对抗缺氧环境的基因，降低体内的血红蛋白水平。而近期移居者细胞分裂周期蛋白-42mRNA表达较低，其可以抑制造血系统分泌红细胞，其表达水平降低进一步诱发HAPC的形成。

右美托咪定是一种高效的高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，可以通过与外周以及中枢的α2受体特异性结合，引起细胞的超极化以及离子通道传导性的改变，对去甲肾上腺素的分泌产生抑制效果[13];另外，其还可以与桥脑蓝斑核上的受体特异性结合产生抗焦虑以及镇静作用[14];右美托咪定可以通过较大剂量的α1受体激活与激活中枢以及外周的α2受体的双重作用，产生强烈的心血管作用[15]。文中资料显示，给予右美托咪定的观察组患者PaO2、SaO2、MAP以及HR术后均无明显变化，对照组患者术后PaO2、SaO2值明显升高，而MAP、HR无明显变化。这是由于长期缺氧的高原居民组织充血，血液黏度升高淤滞，外周以及中枢化学感受器钝化，促使低氧通气反应下降，肺部弥散以及通气功能降低，影响患者的呼吸驱动以及药物代谢功能，而右美托咪定又可以改善弥散功能和肺通气，使动脉氧合增加，改善各相关组织的供氧。COR是一种糖皮质激素，主要由肾上皮质束状带分泌，是机体应激反应的敏感指标，交感-肾上腺髓质系统兴奋会引起机体NE、E浓度升高[16]。而右美托咪定由于具有较强的抑制神经活性、抗焦虑以及镇痛镇静效应，可以一定程度抑制交感神经活性，减少相应激素分泌，减轻应激反应[17]。文中资料显示，给予右美托咪定的观察组患者TEG相关参数值无明显差异，这是由于TEG可以全面的记录患者血凝纤溶的整个动态过程，其中α角、K时间以及R时间是患者凝血速度的表征，反映凝血强度的是MA值，LY30反映纤溶的亢进程度[18]。而右美托咪定通过与脊髓α2上的受体特异性结合，对疼痛信号的传导产生阻碍作用;与神经节突触前膜上的α2受体特异性结合，通过负反馈调节，减少节前神经肾上腺素的合成和分泌;另外其与突触后膜上的β2受体相作用，降低去甲肾上腺素的释放[19]。最后达到减缓心率、降血压、降低交感神经兴奋的作用，增强机体对气管插管以及相关手术操作的耐受性，减轻呼吸抑制，使其血流动力学相对趋于稳定[20]。

綜上所述，右美托咪定用于西宁地区高红症手术患者可以增强围术期应激耐受性，改善围术期凝血以及纤溶功能。

[参考文献]

[1] Julian CG，Gonzales M，Rodriguez A，et al. Perinatal hypoxia increases susceptibility to high-altitude polycythe-mia and attendant pulmonary vascular dysfunction[J]. American Journal of Physiology Heart & Circulatory Physiology，2015，309（4）：H565-H573.

[2] Xu J，Yang YZ，Tang F，et al. EPAS1 gene polymorphisms are associated with high altitude polycythemia in Tibetans at the Qinghai-Tibetan plateau[J]. Wilderness & Environmental Medicine，2015，26（3）：288-294.

[3] 张建英，赵传珍，杨丽华，等. 海拔次3000 m地区高原病发生原因分析[J]. 贵州医药， 2010，34（6）：549-550.

[4] Meyer AS，Meyer MA，S？覬rensen AM，et al. Thrombelastography and rotational thromboelastometry early amplitudes in 182 trauma patients with clinical suspicion of severe injury[J]. The Journal of Trauma and Acute Care Surgery，2014，76（3）：682-690.

[5] Sarker TT，Brophy D，Chitlur MB. Thrombelastography（TEG） and thrombin generation assay（TGA） in severe hemophilia following factor replacement therapy[J]. Journal of the Electrochemical Society，2015，133（10）：2165-2168.

[6] Vyas KJ，Danz D，Gilman RH，et al. Noninvasive assessment of excessive erythrocytosis as a screening method for chronic mountain sickness at high altitude[J]. High Altitude Medicine & Biology，2015，16（2）：162-168.

[7] Marian AA，Bayman EO，Anita G，et al. The influence of the type and design of the anesthesia record on ASA physical status scores in surgical patients：Paper records vs. electronic anesthesia records[J]. Bmc Medical Informatics & Decision Making，2016，16（1）：1-9.

[8] 郭文龙，宋畅. 不同剂量右美托咪定对妇科腹腔镜手术围术期炎症因子的影响[J]. 临床麻醉学杂志，2015， 31（4）：343-345.

[9] De PL，Bianchini M，Montalti R，et al. Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in cirrhosis with severe coagulopathy：A randomized， controlled trial[J]. Hepatology，2016，63（2）：566-573.

[10] 于前进. 与高原红细胞增多症有关的血清炎症因子的研究进展[J]. 西南国防医药， 2014，24（9）：1026-1027.

[11] 杜亚利，白海. 高原红细胞增多症及发病机制[J]. 西北国防医学杂志，2015，36（6）：388-390.

[12] 于前进. 高原红细胞增多症发病机制的研究进展[J]. 国际输血及血液学杂志，2014，37（1）：74-77.

[13] 严英，劳慧丽. 右美托咪啶复合舒芬太尼用于肺癌根治术后静脉自控镇痛的效果[J]. 浙江医学，2016，38（4）：291-293.

[14] 陈正，邵东华，毛祖旻，等. 右美托咪定对胃癌根治术后凝血功能的影响[J]. 临床麻醉学杂志，2017，33（11）：1086-1090.

[15] Djaiani G，Silverton N，Fedorko L，et al. Dexmedetomidine versus propofol sedation reduces delirium after cardiac surgery：A randomized controlled trial[J]. Anesthesiology， 2015，124（2）：362-368.

[16] 邓等良，吕志军，王涛. 右美托咪定对椎管内麻醉手术患者应激反应的影响[J]. 临床麻醉学杂志，2015，23（1）：15-16.

[17] 钟帝钦. 右美托咪啶对全麻胸科手术患者应激反应的影响[J]. 白求恩医学杂志，2015，13（2）：168-170.

[18] Lancé MD. A general review of major global coagulation assays：Thrombelastography，thrombin generation test and clot waveform analysis[J]. Thrombosis Journal，2015，13（1）：1-8.

[19] 郑旻，钱幸尔，黄长顺. 右美托咪定对颅内动脉瘤手术中血栓弹力图的影响[J]. 中华全科医学，2016，14（6）：1045-1047.

[20] Reade MC，Eastwood GM，Bellomo R，et al. Effect of dexmedetomidine added to standard care on ventilator-free time in patients with agitated delirium：A randomized clinical trial[J]. Jama，2016，315（14）：1460-1468.