康柏西普和雷珠单抗治疗湿性老年性黄斑变性的效果比较

梁晓东，黄晓燕，曾振培，叶良生 （广东医科大学附属第二医院眼科，广东湛江 524003）

老年性黄斑变性又称为年龄相关性黄斑变性(AMD)，常见于中老年患者，是一种黄斑区视网膜出现慢性进行性病变的疾病，伴随有进行性视力损害，是50岁以上群体致盲的主要原因[1-2]。我国AMD发病率约10%，其中2%患者的年龄为50～65岁，而超过75岁患者发病率高达25%以上。临床上将AMD分为干性及湿性两类，其中湿性AMD(wAMD)是视网膜色素上皮与生长因子失衡，导致促血管生长因子上调，抑制因子下调，诱发形成脉络膜新生血管(CNV)，最终导致盘状瘢痕，引起视网膜脱落，损害视力[3-4]。wAMD在AMD中占比仅为10%，但病情发展迅速。临床治疗wAMD方式较多，其中抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可有效抑制新生血管生长，疗效较好[5]。目前，常使用的抗VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普及康柏西普，其中贝伐单抗可抑制新生血管生长并减轻血管渗漏，但主要应用于治疗肿瘤；雷珠单抗相比贝伐单抗活性更高，已于2011年被我国药监局批准用于临床治疗wAMD；康柏西普和阿柏西普则均为新型抗VEGF重组融合蛋白，但康柏西普受体亲和度更高，且包括第四结合域。基于此，本研究通过比较康柏西普和雷珠单抗治疗wAMD的效果，旨在为临床用药提供指导。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2018年6月到我院就诊的wADM患者60例共60只眼。按随机数字表法分为雷珠单抗组和康柏西普组，每组30例。雷珠单抗组年龄50～70岁，平均(60.03±6.05)岁；男13例，女17例；病程3～9个月，平均(6.14±0.62)个月；CNV分型包括经典型18例，隐匿型9例，微小经典型3例。康柏西普组年龄52～71岁，平均(60.14±6.08)岁；男15例，女15例；病程3～9个月，平均(6.11±0.61)个月；CNV分型包括经典型16例，隐匿型10例，微小经典型4例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：(1)经过光学相干断层扫描(optical Coherence tomography，OCT)、裂隙灯等检查确诊为wAMD患者；(2)未接受其他相关治疗；(3)患者及医院伦理会均同意该研究。

排除标准：(1)严重的高血压、糖尿病等全身疾病；(2)合并恶性肿瘤患者；(3)已形成盘状瘢痕患者；(4)影响屈光介质透明度或视网膜病变的眼病患者；(5)CNV非继发于wAMD患者；(6)精神疾病者；(7)有白内障、青光眼等手术史者；(8)合并影响视力及黄斑功能的其他疾病患者；(9)对所用药物过敏者；(10)无法进行玻璃体腔注射者。

1.3 治疗方法

两组患者均在治疗前给予左氧氟沙星眼液(国药准字H20103148，江苏汉晨药业有限公司，5 mL)，1滴/次，4次/d，使用3 d。术前给予托吡卡胺(国药准字H20044926，邯郸康业制药有限公司，5 mL)充分散瞳，局麻后呈仰卧位，消毒铺巾，冲洗结膜囊；采用无菌注射器抽取0.05 mL药物在角膜缘后3.5 mm位置穿刺进入玻璃体进行注射，完毕后退出针头，通过干棉签轻压1 min以上，包扎。雷珠单抗组采用雷珠单抗(注册号S20170003，Novartis Pharma Schweiz AG公司，10 g/L)治疗，康柏西普组采用康柏西普(国药准字S20130012，成都康弘生物科技有限公司，10 g/L)治疗。术后患者均给予妥布霉素(国药准字H20063913，河北医科大学制药厂，8 mL：24 mg)，1滴/次，4次/d，持续5 d。两组患者每月治疗1次，连续治疗3次，最后1次治疗后进行复查。

1.4 观察指标

(1)采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后VEGF、C反应蛋白(CRP)水平，试剂盒购于上海康朗生物公司；(2)检测两组患者治疗前后早期治疗糖尿病视网膜病变(ETDRS)视力表视力、黄斑中央区视网膜凹厚度(CMT)和眼压(IOP)；(3)检测两组患者治疗前后视觉电生理指标，包括闪光视网膜电图(FERG)中a波、b波的潜时值及波幅；(4)检测两组患者治疗前后睫状后动脉血流动力学参数，包括收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)和阻力指数(RI)；(5)统计两组患者治疗期间并发症的发生情况。

1.5 统计学处理

数据通过SPSS17.0处理。计量资料满足正态性且方差齐，采用t检验或配对t检验进行组间比较，不满足正态性分布采用非参数Mann-Whitney U检验；计数资料采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清VEGF和CRP水平的比较

治疗前，两组患者VEGF和CRP差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，康柏西普组的VEGF和CRP均低于雷珠单抗组，差异有统计学意义(P＜0.01)。详见表1。

2.2 两组患者治疗前后ETDRS、CMT和IOP的比较

治疗前，两组患者ETDRS、CMT和IOP差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，康柏西普组ETDRS高于雷珠单抗组，而CMT和IOP则低于雷珠单抗组，差异有统计学意义(P＜0.01)。详见表2。

2.3 两组患者治疗前后视觉电生理指标的比较

治疗前，两组患者视觉电生理指标差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，康柏西普组a波、b波潜时值低于雷珠单抗组，波幅则高于雷珠单抗组，差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表3。

2.4 两组患者治疗前后睫状后动脉血流动力学参数的比较

治疗前，两组患者睫状后动脉血流动力学参数差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，康柏西普组的PSV和EDV均高于雷珠单抗组，而RI则低于雷珠单抗组，差异有统计学意义(P＜0.01)。详见表4。

2.5 两组患者并发症发生情况的比较

两组患者治疗期间均未出现眼压升高、视网膜脱离、眼内炎等并发症。

3 讨论

AMD是目前危害老年患者视力最严重的疾病之一，其造成的视力损伤不可逆[6]。AMD按照眼底不同表现分为干性和湿性，而90%以上严重视力损伤是wAMD导致。CNV是导致wAMD视力损伤的主要因素，其可以在视网膜任意层面出现，而黄斑是中心视力的主要部位，因此黄斑受累患者视功能损伤更严重[7]。目前，临床中治疗wAMD的方式包括药物、激光和放射治疗等。其中激光光凝治疗受到病情发展限制，光动力疗法治疗复发性较高，而抗VEGF药物治疗可抑制CNV生长，疗效较好。

wAMD属于渗出性疾病，其病情程度与炎症因子的水平密切相关。黄斑变性组织病理切片中可见大量炎性细胞，CRP则是反映炎症反应的重要指标，随着机体受刺激或创伤而水平上升。FERG可记录视锥和视杆细胞的最大反应，能够反映患者黄斑区视网膜的受损情况。wAMD表现为a波和b波潜时值延长且波幅降低。黄斑区营养供给主要源于脉络膜血管，其生理功能对黄斑部位疾病的发展有一定影响。睫状后动脉支配黄斑区脉络膜血管。研究发现睫状后动脉PSV、EDV降低将导致黄斑区脉络膜毛细血管血流降低，从而引起黄斑区缺血、缺氧，加重病情[8]。

本研究中康柏西普组的VEGF和CRP水平更低，可能原因为雷珠单抗是具有专一VGEF结合位点的一种单克隆抗体[9]，其与VEGF-A结合后，可阻碍受体VEGF1和VEGF2与血管内皮结合，从而起到抑制血管内皮再生作用，同时可与VEGF全部异构体及降解片段结合，进一步抑制产生CNV，分子量较小，穿透力更强，生物利用率更高，但受到药物半衰期影响，需要重复注射[10-11]。而康柏西普是一种多靶点的VEGF受体融合蛋白，进一步提升了亲和力及半衰期，延长药物的作用时间[12]，其还可与VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子相结合，竞争性抑制VEGF与受体结合，其还包含VEGF受体2的第四结合结构域，可提高结合率[13]。本研究中康柏西普组视力、黄斑区域厚度及眼压恢复更好，说明康柏西普的临床效果更好。戴琰琰等[14]采用康柏西普治疗wAMD视力有明显提高。本研究中康柏西普组FERG相关参数改善更显著，可能原因为康柏西普通过抑制CNV生成，改善视网膜受损情况。本研究中康柏西普组更有效改善动脉血流情况，可能原因为康柏西普通过强力抗VEGF降低脉络膜通透性，改善血管血流量及血管阻力，与陈圣文[15]研究结果相符。

表1 两组患者治疗前后VEGF和CRP水平的比较 (±s，n=30)

表1 两组患者治疗前后VEGF和CRP水平的比较 (±s，n=30)

与同组治疗前比较：a P＜0.01；与雷珠单抗组治疗后比较： bP＜0.01

组别 VEGF/(ng/L) CRP/(mg/L)治疗后治疗后雷珠单抗组康柏西普组治疗前155.27±15.53 155.18±15.52 98.67±9.88a 7.48±0.76a 72.55±7.26ab治疗前9.42±0.95 9.35±0.946.39±0.64ab

表2 两组患者治疗前后ETDRS、CMT和IOP的比较 (±s，n=30)

表2 两组患者治疗前后ETDRS、CMT和IOP的比较 (±s，n=30)

与同组治疗前比较：a P＜0.01；与雷珠单抗组治疗后比较： bP＜0.01

组别 ETDRS/个 CMT/mm IOP/mmHg治疗后治疗后治疗后雷珠单抗组康柏西普组治疗前24.18±2.43 24.05±2.41 36.48±3.65a 351.46±35.17a 14.21±1.43a 40.55±4.06ab治疗前389.47±38.95 388.12±38.89330.18±33.02ab治疗前15.58±1.56 15.34±1.5412.67±1.68ab

表3 两组患者治疗前后视觉电生理指标的比较 (±s，n=30)

表3 两组患者治疗前后视觉电生理指标的比较 (±s，n=30)

与同组治疗前比较：a P＜0.05；与雷珠单抗组治疗后比较： bP＜0.05

组别 a波潜时值/ms b波潜时值/ms a波波幅/mV b波波幅/mV治疗后 治疗前52.34±5.24 52.17±5.21治疗前25.45±2.56 25.38±2.54治疗后 治疗后 治疗后雷珠单抗组康柏西普组23.34±2.33a 47.12±4.71a 75.42±7.55a 266.27±26.63a 22.01±2.05ab 44.73±4.47ab治疗前57.33±5.74 57.08±5.7179.82±7.98ab治疗前257.39±25.74 260.48±26.05281.45±28.15ab

表4 两组患者治疗前后睫状后动脉血流动力学参数的比较 (±s，n=30)

表4 两组患者治疗前后睫状后动脉血流动力学参数的比较 (±s，n=30)

与同组治疗前比较：a P＜0.01；与雷珠单抗组治疗后比较： bP＜0.01

组别 PSV/(cm/s) EDV/(cm/s) RI治疗后治疗后治疗后雷珠单抗组康柏西普组治疗前4.85±0.49 4.76±0.47 7.58±0.76a 2.64±0.26a 0.78±0.08a ab 8.46±0.85治疗前1.81±0.18 1.77±0.172.87±0.29ab治疗前0.91±0.09 0.92±0.090.71±0.07ab

综上所述，wAMD患者经康柏西普治疗后，其VEGF和CRP水平更低，视力、黄斑区域厚度及眼压恢复更好，FERG相关参数改善更显著，能更有效地改善动脉血流情况。本研究不足之处在于纳入病例数较少，后续将扩大样本量继续研究。