全面触发工具在呼吸科药品不良事件实时监测中的应用

罗 巍，陈国龙，龙配国，刘宏莹*

(1.清镇市第一人民医院药剂科，清镇 551400；2.清镇市第一人民医院呼吸科，清镇 551400)

药品不良事件(ADE)是指患者在药物治疗期间出现的任何与药物治疗有关的伤害,包括药品不良反应和用药错误[1-2]。全面触发工具(GTT)是2003年由美国健康促进研究所(IHI)推出，用于ADE检测，2009年进行了更新[3]。其引入的触发器概念可以理解为检测ADE的线索，包括异常实验室指标、特异解救药、临床症状及处理措施等。通过触发器回顾性审查病历，可有目的地定位病历中与不良事件相关的内容从而分析确定ADE。自愿呈报系统是目前ADE监测的重要手段[4]，研究表明应用GTT的检出率较其高10～30倍[5-7]。

本研究以全面触发工具(GTT)白皮书(2009年版)中用药模块触发器为基础，参阅国内有关文献并结合我院呼吸科具体情况，将确定的触发器用于呼吸科ADE进行实时监测，旨在验证全面触发工具在呼吸科ADE实时监测中应用的可行性，为提高药品安全管理水平、促进安全合理用药提供支撑。

1 资料与方法

1.1资料来源 研究对象为2017年7月1日～2018年6月30日在呼吸科住院的患者。由1名呼吸科专业临床药师每日参与呼吸科住院患者日常查房工作，与管床医师(初级专业技术资格临床医师)协作对触发器阳性病例的患者基本信息、原患疾病、用药情况和触发器名称等应用进行规范登记。

1.2方法

1.2.1触发器的确定 以IHI全面触发工具(GTT)白皮书(2009年版)中用药模块触发器为基础，参阅国内GTT相关研究应用的触发器文献[8-9]，并结合我院呼吸科用药特点及临床实际情况，共确定20项触发器，见表1。

表1 GTT研究中的20项触发器及释义

Tab.1 20 triggers and their interpretation in GTT research

编号 触发器释义1血清血糖<2.78 mmol·L-1使用胰岛素或降糖药物2血清血糖>11.1 mmol·L-1使用导致血糖升高的药物3血清肌酐或尿素氮>2倍基线水平或正常值上限使用致肾损伤的药物4ALT>84 U·L-1、AST>80 U·L-1、碱性磷酸酶>121 U·L-1且总胆红素>2倍正常值上限使用致肝损伤的药物5血钾<3 mmol·L-1使用致低血钾的药物6血钾>5.5 mmol·L-1使用致高血钾的药物7血钠<130 mmol·L-1使用致低血钠的药物8血小板计数<50×109·L-1使用致血小板减少的药物9白细胞计数<3×109·L-1使用致白细胞减少的药物10使用微生态制剂/口服止泻药/口服甲硝唑解救抗生素相关性腹泻11使用地榆生白片解救白细胞减少症12使用保肝药物解救药物性肝损伤13使用维生素K解救药物相关性凝血功能异常14使用肾上腺素解救药物相关过敏性休克15使用止吐药解救药物引起的恶心、呕吐症状16使用质量浓度为500 g·L-1的葡萄糖注射液解救药品致严重低血糖反应17使用氟康唑注射液、外用制霉菌素或碳酸氢钠片长期使用抗菌药物/激素/免疫抑制剂引起的鹅口疮18使用抗组胺药物解救药物相关的过敏症状19突然停药出现不良事件停药控制20皮疹使用易致皮疹的药物

1.2.2ADE的检测、判定及严重程度分级 由1名呼吸专业临床药师完成对触发器阳性病例相关信息进行规范登记后，与管床医师(初级专业技术资格临床医师)就患者病情、用药情况等进行综合分析后共同作出ADE的初步判定，然后分别提交给项目组具有中级专业技术资格的至少1名医师和1名药师进行复核后确定ADE并进行分级，复核过程中存在疑问的再分别提交由项目组具有高级专业技术资格的1名医师和1名药师进行最终确认和分级。ADE的关联性评价采用我国常用药品不良反应关联性评价标准[10]，即：①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系，②反应是否符合该药已知的不良反应类型，③停药或减量后，反应是否消失或减轻，④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件，⑤反应/事件是否可以用下列3种情况解释：并用药品的作用、患者病情的进展和其他治疗的影响。在上述5项原则中，前4项都选择“是”，则关联性评价为“肯定”；前4项中有3项选择“是”，则评价为“很可能”；前4项中有2项选择“是”，则评价为“可能”。ADE伤害程度分级标准采用美国国家用药错误报告及预防协调委员会(NCC MERP)制定错误分级系统[11]中E～I级进行分级，即：E级为短暂性伤害，需要采取措施；F级为中度伤害，可导致住院或延长住院；G级为永久性伤害；H级为特别严重伤害，需要持续医学生命支持；I级为死亡。在上述标准和流程的指引下，ADE的检测、判定及严重程度分级全过程均有药师和医师共同参与，从而保证全过程的科学性、准确性，避免医师或药师单独执行的片面性。

1.3统计方法 采用Excel 2007对所有数据进行整理、汇总和分析，所有计数资料均采用频数和百分比进行描述，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1触发器的阳性检出及ADE确定情况 2017年7月1日～2018年6月30日,触发器呈阳性的共260例次。触发器阳性检出例次排名：第1是13号(65例次)，第2是3号(45例次)，第3是15号和17号(均为19例次)。ADE确定24例次，触发器阳性预测值为9.23%,阳性预测值排名：第1是16号(66.67%)，第2是19号(50.00%)，第3是17号(31.58%)。触发器实际检出ADE例次排名：第1是17号(25.00%)，第2是15号(16.67%)，第3是10号和18号(均为12.50%)，前3位实际检出ADE共16例次，累计构成比为66.67%。见表2。

表2 20项触发器检出和ADE确定情况

Tab.2 Detection of 20 triggers and determination of ADE

编号 触发器触发器阳性例次ADE确定例次阳性预测值/%构成比/%1血清血糖<2.78 mmol·L-110002血清血糖>11.1 mmol·L-15120.004.173血清肌酐或尿素氮>2倍基线水平或正常值上限450004ALT>84 U·L-1,AST>80 U·L-1,碱性磷酸酶>121 U·L-1,总胆红素>2倍正常值上限18211.118.335血钾<3 mmol·L-15120.004.176血钾>5.5 mmol·L-100007血钠<130 mmol·L-100008血小板计数<50×109·L-120009白细胞计数<3×109·L-1900010使用微生态制剂/口服止泻药/口服甲硝唑17317.6512.5011使用地榆生白片1100012使用保肝药物1500013使用维生素K6511.544.1714使用肾上腺素600015使用止吐药19421.0516.6716使用质量浓度为500 g·L-1的葡萄糖注射液3266.678.3317使用氟康唑注射液、外用制霉菌素或碳酸氢钠片19631.5825.0018使用抗组胺药物18316.6712.5019突然停药2150.004.1720皮疹0000合计260249.23100.00

2.2ADE涉及患者年龄、性别及原患疾病分布情况 见表3。由表3可知，ADE涉及患者年龄段主要集中在60岁以上，累计构成比为79.17%，表明呼吸科老年人发生ADE概率高，应成为ADE监测的重点对象[12]。

患者原患疾病排名前3位的分别是：慢性阻塞性肺疾病急性加重期(构成比33.33%)，社区获得性肺炎(构成比25.00%)，支气管哮喘(包括并感染，构成比16.67%)，累计构成比为75.00%。见表4。

表3 ADE涉及患者年龄、性别分布情况

Tab.3 The age and gender distribution of the involved patients in ADE

年龄段/岁女性例次构成比/%男性例次构成比/%合计例次构成比/%21～3014.170014.17>30～4028.330028.33>40～50000000>50～6014.1714.1728.33>60～7028.33729.17937.50>70～80416.67312.50729.17>8014.1728.33312.50合计1145.831354.1724100.00

表4 ADE涉及的患者原患疾病、性别情况

Tab.4 Original illness and gender of patients involved in ADE

原患疾病女性例次构成比/%男性例次构成比/%合计例次构成比/%1.慢性阻塞性肺疾病急性加重期00833.33833.332.社区获得性肺炎28.33416.67625.003.支气管哮喘312.5014.17416.674.渗出性胸膜炎28.330028.335.急性支气管炎14.170014.176.慢性支气管炎14.170014.177.慢性支气管炎急性发作14.170014.178.支气管扩张咯血并感染14.170014.17合计1145.831354.1724100.00

2.3ADE累及器官或系统和临床表现情况 ADE累及的器官或系统参照WHO不良反应术语集[13]进行分类和统计。累及的器官或系统共计6个，构成比排名第1的是胃肠系统(29.16%)，第2的是免疫系统(25.00%)，并列第3的是代谢及营养障碍和皮肤及附件(均为16.67%)，累计构成比为87.50%，见表5。

2.4ADE涉及药品、伤害程度分级情况 ADE涉及药品共20个品种，其中抗菌药物4个，抗结核药4个，糖皮质激素2个，支气管扩张2个，其余8个，见表6。根据上述伤害程度分级标准，24例次ADE中E级22例次，F级2例次，没有G～I级伤害。

表5 ADE累及的器官或系统和临床表现情况

Tab.5 Organ or system and clinical manifestations involved in ADE

序号累及系统或器官例次构成比/%临床表现(例次)1胃肠系统729.16上腹不适伴呃逆(1),腹泻(3),恶心(4),呕吐(4)2免疫系统625.00口腔黏膜白色点状或斑片状附着物(6)3代谢及营养障碍416.67低钾血症(1),血糖升高(1),低血糖反应(2)4皮肤及附件416.67皮疹伴瘙痒(3),皮肤瘀斑(1)5肝胆系统28.33肝功能异常(2)6循环系统14.17心悸(1),低血压(1)合计24100.00

表6 ADE涉及的药品、伤害程度分级情况

Tab.6 Classification of drugs and injuries involved in ADE

序号药品不良事件(ADE)涉及的怀疑药品伤害程度分级1药物性肝损伤利福平胶囊+异烟肼片+吡嗪酰胺片+乙胺丁醇片E2皮疹伴瘙痒利福平胶囊+异烟肼片+吡嗪酰胺片+乙胺丁醇片E3皮疹伴瘙痒注射用阿奇霉素E4皮疹伴瘙痒注射用哌拉西林E5低钾血症吸入用硫酸沙丁胺醇溶液+吸入用布地奈德混悬液E6口腔黏膜念珠菌病注射用头孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星注射液E7口腔黏膜念珠菌病沙美特罗替卡松吸入剂(2)E8口腔黏膜念珠菌病吸入用布地奈德混悬液+注射用头孢哌酮舒巴坦E9双下肢踝关节瘀斑注射用头孢哌酮舒巴坦E10上腹部不适伴呃逆注射用甲泼尼龙琥珀酸钠E11口腔黏膜念珠菌病注射用头孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星注射液F12恶心、呕吐双氯芬酸钠栓E13腹泻乳果糖口服液E14腹泻注射用甲泼尼龙琥珀酸钠E15血糖升高注射用甲泼尼龙琥珀酸钠E16药物性肝损伤氟康唑注射液+辛伐他丁分散片F17恶心、呕吐、腹泻二甲双胍肠溶片E18口腔黏膜念珠菌病注射用甲泼尼龙琥珀酸钠+吸入用布地奈德混悬液E19恶心、呕吐左氧氟沙星注射液E20恶心、呕吐肾康注射液E21低血压(<90/60 mmHg)甲磺酸酚妥拉明注射液E22低血糖反应胰岛素注射液(2)E

注：表中(2)表示涉及药品2例次。

3 讨论

3.1触发器检出ADE情况分析 2017年7月1日～2018年6月30日，纳入本研究登记的病例205份，触发器阳性260例次，ADE检出24例次。我院病案室及国家药品不良反应上报系统[14]的数据显示：同期呼吸科出院患者共1 879人次，自愿上报的ADE为21例次，自愿上报率为1.12%(21/1 879)，与应用触发器检出的ADE检出率11.71%(24/205)比较差异有统计学意义(χ=98.01，P<0.01)。24例检出的ADE主要集中在60岁以上的老年患者(构成比为79.17%)。发生ADE患者的原患疾病、涉及药品与我院呼吸科常见疾病、常用药品情况基本相符，见表4和表6。ADE主要累及胃肠、免疫系统、代谢及营养障碍、皮肤及附件等器官或系统,ADE危害程度主要为E级。上述情况提示：①临床医护人员应重视和观察相关症状，有意识地保护这些累及的器官或系统，避免给患者造成不必要的痛苦[15]和经济负担；②临床药师应更关注呼吸科常见疾病和常用药品等在老年人群中的应用，加强药学监护和ADE监测。③临床药师应充分发挥在ADE监测中的指导作用[16],把应用GTT主动监测ADE作为开展专科临床药学工作的内容与切入点，是减少药品不良反应漏报、提高报告质量的有效措施[17]。

3.2触发器的设计、检出与优化 本次应用的20项触发器中17项呈阳性，比例为85%，17项阳性触发器中10项检出了ADE，且有9项触发器的阳性预测值在10%以上，可见本次触发器设计合理[18]，可以很好地实时监测我院呼吸科的ADE,应在后续触发器的优化过程中予以保留。

本次触发器阳性260例次，确定的ADE有24例次，阳性预测值为9.23%，低于同类研究的平均水平[19-20]，可能与应用的人群和医疗机构类型不同有关。就本次研究而言，原因有：①3项触发器呈阴性。可能研究期间病人的病情发展过程中无此3项触发器阳性的情况；也可能研究开展时间较短，初期医师或药师在病例审查过程中对触发器不够熟悉导致漏登记的情况。②2项触发器阳性例次高，但其阳性预测值极低甚至为0。比如触发器“使用维生素K”，可能因前期有患者“应用注射用头孢哌酮舒巴坦过程中患者出现双下肢踝关节瘀斑不良反应后，给予维生素K处理后瘀斑消失”的情况，鉴于此情况临床医师对于后来需要较长时间使用注射用头孢哌酮舒巴坦的患者适时给予了维生素K预防；另外触发器“血清肌酐或尿素氮>2倍基线水平或正常值上限”，患者多为入院时即检测出触发器阳性，导致无法评价与住院期间使用药物的相关性。③6项触发器阳性例次低，预测值为0，可能与触发器设计之初医师药师沟通不到位有关，从而导致临床用药意图与触发器设计指向ADE的相符率不高。比如触发器“使用肾上腺素”初期设计其指向的ADE为解救药物相关过敏性休克，临床实际是将肾上腺素用于预防可能在纤维支气管镜检查过程中的出血。

总之，本次触发器设计合理，能够实时监测呼吸科ADE并监测到更多的ADE，可作为临床药师开展专科临床药学工作的内容与切入点，发挥临床药师在临床安全用药中的作用，但触发器的设计仍存在缺陷且在应用过程中也存在一些问题。因此，我们将在后续应用过程中对触发器进行调整和优化，同时利用医院信息系统自动筛选代替人工筛查触发器阳性病例，既避免遗漏又提高监测效率，以便能更真实、更全面地掌握我院呼吸科临床用药安全状况，为促进安全合理用药提供更有力的支撑。