重组人粒细胞集落刺激因子对早产儿早发型败血症合并中性粒细胞减少症的辅助治疗效果

王 静，李琼阁，薛小荣，胡 斌

(西安市第四医院药剂科，西安 710004)

早产儿自身发育不完善，机体的特异和非特异免疫力低下，感染成为其常见的并发症[1]，尤其出生后7 d内出现的早发型败血症，发病率和病死率均明显高于足月儿。重度感染常会使患儿的骨髓造血功能受到抑制，出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏，使疾病进一步加重，因此迅速提高患儿外周血中性粒细胞数目尤为重要[2]。我院新生儿重症医学科采用皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗早产儿早发型败血症(NEOS)合并中性粒细胞减少症疗效良好。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院新生儿重症医学科2016年2月～2018年2月收治的早产儿中满足新生儿早发型败血症临床诊断标准的患儿。经临床分析和实验室检查，符合感染引起的患儿中性粒细胞减少，全血细胞计数示中性粒细胞值小于1.5×109·L-1，临床诊断为中性粒细胞减少症[3]。

排除标准：(1)入院前已有抗菌药物治疗史或母产前因胎膜早破、羊膜腔感染等因素应用过抗菌药物；(2)先天发育障碍或染色体异常的患儿；(3)母孕期使用过rhG-CSF或皮质激素类药物；(4)出生后立即经手术干预治疗者；(5)伴随其他相关基础疾病，如新生儿颅内出血、严重窒息、新生儿溶血病和新生儿呼吸窘迫综合征等影响本研究观察指标的患儿。

1.2方法 采用前瞻性随机对照研究方法，将符合研究标准的患儿随机分为对照组和治疗组。2组患儿在发现中性粒细胞减少后，均停用可疑引起粒细胞减少的药物。对照组采用抗菌药物抗感染、营养支持等常规治疗；治疗组在对照组治疗的基础上加用rhG-CSF(规格：100 μg∶0.6 mL，齐鲁制药有限公司)，5 μg·kg-1·d-1，皮下注射。

2 结果

研究期间，符合纳入和排除标准的患儿共77例，其中28例因家庭等多方原因未进入观察，其余49例随机分组进入研究，对照组和治疗组分别为25和24例患儿。

2.1一般情况分析 对照组男14例，女11例，胎龄为33±1.572周，出生体质量为1.62±0.498 kg；治疗组男16例，女8例，胎龄为32±1.447周，出生体质量为1.63±0.510 kg。2组患儿性别、胎龄和体质量比较差异无统计学意义，提示随机分组均衡。

2.22组患儿临床表现比较 2组患儿的肌张力改变、血压下降、体温异常和黄疸持续比较差异均有统计学意义(P<0.05)，提示rhG-CSF辅助治疗早产儿早发型败血症可提高抗感染疗效，缓解患儿临床症状，具体见表1。

表1 2组患儿临床表现比较

Tab.1 Comparison of the clinical performance between the 2 group (n，%)

项目对照组治疗组χ2/tP肌张力改变12(48.00)5(20.83)3.9890.046∗喂养不耐受9(36.00)5(20.83)1.3800.240血压下降14(56.00)6(25.00)4.8710.027∗体温异常13(52.00)3(12.50)8.6880.003∗∗体质量增长缓慢9(36.00)4(16.67)2.3480.125黄疸持续15.20±6.0997.00±2.9152.7120.027∗

注：与对照组比较*P<0.05，**P<0.01。

2.32组患儿感染相关指标的比较 治疗前，2组患儿炎性指标降钙素原(PCT)和C-反应蛋白(CRP)水平比较差异无统计学意义。治疗7 d后，2组差异均有统计学意义(P=0.037和P=0.020)，提示rhG-CSF辅助治疗可有效降低感染相关指标，提高抗感染疗效。治疗前，对照组中14例患儿血培养呈阳性，其中金黄色葡萄球菌6例、β溶血性链球菌3例、大肠埃希菌4例、肺炎克雷伯杆菌1例；治疗组中13例患儿血培养呈阳性，其中金黄色葡萄球菌4例、β溶血性链球菌3例、表皮葡萄球菌2例、大肠埃希菌3例、肺炎克雷伯杆菌1例。经治疗7 d后复查血培养，对照组和治疗组中分别有5和2例患儿血培养仍呈阳性，其余均转阴。见表2。

表2 2组患儿感染相关指标比较

组别PCT/ng·mL-1治疗前治疗7 d后CRP/mg·L-1治疗前治疗7 d后血培养阳性/n(%)治疗前治疗7 d后对照组19.41±16.655.17±3.9215.18±6.024.72±3.1914(56.00) 5(20.00)治疗组19.99±35.601.18±1.1114.72±10.490.88±1.1713(54.17) 2(8.33)t/χ20.0372.4010.0932.7720.0171.361P0.9710.037∗0.9270.020∗0.8970.243

注：与治疗前比较*P<0.05。

2.42组患儿并发症及感染相关治疗的比较 对照组中12例患儿出现并发症，其中并发新生儿坏死性小肠结肠炎3例，弥漫性血管内凝血3例，感染性休克2例，真菌感染2例，多脏器功能衰竭1例，化脓性脑膜炎1例。治疗组中4例患儿出现并发症，其中并发感染性休克1例，新生儿坏死小肠结肠炎1例，多脏器功能衰竭1例，新生儿颅内出血1例。对照组与治疗组患儿并发症的发生例数、住院时间、抗菌药物使用疗程、呼吸机使用时间及治疗7 d后新生儿危重症评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)，提示rhG-CSF辅助治疗新生儿败血症合并中性粒细胞减少症可降低感染相关并发症的发生率，缩短住院时间，有效减少患儿抗菌药物的使用疗程，缩短呼吸机的使用时间。见表3。

同时，马奇提出胜任力、主动性、认同感、协调力是领导的四大核心，他坚信领导的基本问题与人生的基本问题没有什么区别，但很多人在现实和商业环境中做选择时，常常忘记要将个人理想与生活现实相协调，忘记我们之所以为人的本质。即使一个人并不居要职高位，仍然可以作为一个领导者，发挥领导力，推动变革与进步。它探讨的方法，使人们能够更充分地了解个人幸福与领导者的地位和行为之间的关系，从而帮助后者了解他们的野心、义务和挫折；帮助他人欣赏、支持和反抗领导者；并帮助社会定义那些对社会有用、使民众满意的领导者的角色。

表3 2组患儿并发症及感染相关治疗的比较

项目对照组治疗组χ2/tP并发症/例(%)12(48.00)4(16.67)5.4670.019∗住院时间/d27.00±6.84115.00±8.5322.6880.023∗抗菌药物疗程/d14.33±2.8057.33±2.9444.2170.002∗∗呼吸机使用时间/d5.00±1.4141.83±1.6023.6300.005∗∗治疗7 d危重症评分82.50±6.83491.50±2.4293.0400.012∗

注：与对照组比较*P<0.05，**P<0.01。

2.52组患儿治疗前后白细胞及中性粒细胞计数的比较 对照组与治疗组患儿经治疗后白细胞计数水平均有不同程度升高，治疗组患儿治疗7 d后的白细胞计数升高更为显著(P=0.001)。治疗3和7 d白细胞计数水平差异无统计学意义(P=0.872)，提示延长rhG-CSF的使用疗程可能不会引起白细胞的持续升高。治疗组的患儿白细胞计数水平在治疗3 d后明显升高，对照组的白细胞计数水平升高较为平缓，这可能提示rhG-CSF能在一定程度上迅速升高机体白细胞计数水平。

2组患儿分别在治疗3和7 d后中性粒细胞计数水平差异具有显著统计学意义(P=0.007，P=0.002)。治疗3与7 d后外周血中性粒细胞水平差异无统计学意义(P=0.173)，提示延长rhG-CSF的使用疗程可能不会引起中性粒细胞的持续升高。使用rhG-CSF治疗的患儿在用药3 d后外周血中性粒细胞计数水平明显升高，并持续保持较高水平，而对照组中性粒细胞呈缓慢上升趋势，说明rhG-CSF辅助治疗能迅速提高机体中性粒细胞水平，这可能与它选择性作用于粒系造血母细胞、促进其增殖分化有关。见表4。

表4 治疗前后2组患儿外周血白细胞及中性粒细胞计数

组别白细胞计数/×109·L-1治疗前治疗3 d后治疗7 d后中性粒细胞计数/×109·L-1治疗前治疗3 d后治疗7 d后对照组5.33±1.4435.71±1.0206.41±0.9591.03±0.1741.26±0.4301.82±0.580治疗组4.58±0.9778.67±2.6718.84±0.4880.945±0.2243.80±1.772 4.243±1.303t1.0612.5435.5420.7043.4084.165P0.3140.029∗ 0.001∗∗0.498 0.007∗∗ 0.002∗∗

注:与治疗前比较*P<0.05，**P<0.01。

3 讨论

3.1一般情况 本研究入选的49名患儿平均胎龄为32±1.482周，平均出生体质量为1.62±0.481 kg，平均危重症评分为87.00分，提示患儿病情危重(<90分)。由于早产儿中性粒细胞功能不成熟且血清粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的浓度与胎龄有关， Kuhn P等[4]提出rhG-CSF治疗对早产儿更有益，Bernstein H M等[5]研究发现，rhG-CSF治疗出生体质量<2 kg或中性粒细胞减少的患儿更有效。

3.2临床表现 由表1可知，rhG-CSF辅助治疗NEOS有助于缓解患儿临床症状。肌张力改变、血压下降、体温异常和黄疸持续较对照组例数减少，程度减轻。本研究入选的病例中已排除存在新生儿神经系统功能障碍、循环系统功能障碍以及有同族免疫性溶血、红细胞酶缺陷及新生儿肝炎、先天性胆道闭锁等可能引起黄疸病因的患儿，因此治疗组患儿的临床症状改善主要是由于感染的有效控制。尤其当重症感染时红细胞受到破坏，溶血引起皮肤黄染，黄疸有时可为败血症的唯一表现。本研究结果表明，rhG-CSF辅助治疗可在一定程度上增强抗感染疗效。

3.3感染相关指标 由表2可知，对照组与治疗组患儿在治疗前PCT和CRP水平差异无统计学意义。治疗7 d后，2组间PCT和CRP水平比较差异具有显著统计学意义(P<0.05)。

PCT是一种重要的反映感染的敏感指标，是由外周单核细胞、肝脏等合成释放，在细菌、真菌感染以及脓毒症等情况下会显著升高[6]。CRP是在机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的一种急性蛋白，这2个指标在2组间的显著差异提示rhG-CSF辅助治疗可有效降低感染相关指标，提高抗感染疗效。

治疗7 d后，对照组和治疗组转阴率分别为64.29%和84.62%。rhG-CSF辅助治疗NEOS可提高细菌学检查的转阴率。但2组比较差异无统计学意义，这可能是因为样本量小、且治疗观察期短所致。

3.4并发症及感染相关治疗 由表3可知，rhG-CSF辅助治疗NEOS可减少并发症的发生。治疗组有4例发生并发症，对照组有12例发生并发症(P=0.019)。新生儿败血症的结局可能受多种因素影响，比如感染病原菌种类、胎龄、出生体质量和给药等，rhG-CSF的治疗效果可能亦会受这些因素的影响[7]，但总体来说治疗组疗效远优于对照组。

本研究中对照组与治疗组患儿住院时间、抗菌药物疗程、呼吸机使用时间及治疗7 d后新生儿危重症评分比较差异均有统计学意义，说明使用rhG-CSF治疗后患儿病情明显好转。Marshall J C[8]发现，使用rhG-CSF治疗的患者其机体细菌清除能力提高，G-CSF和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗成人败血症与感染恢复率有明显相关性[9]。

3.5rhG-CSF对白细胞计数的影响 由表4可知，rhG-CSF能迅速提高白细胞计数。本研究中对照组与治疗组经治疗后白细胞计数均升高，治疗组明显高于对照组，虽然升高值略低于国内外的研究报告，但整体趋势相似。研究表明，rhG-CSF半衰期约为4.4 h[3]，其升高白细胞的作用呈双峰形曲线，第1峰出现在用药后2～3 d，5～6 d后为最低点，之后又升高，8～9 d达到第2峰，并持续保持在正常值以上，可持续10～14 d[10]。本研究中，rhG-CSF辅助治疗3 d白细胞计数水平迅速升高，与文献[11]第1峰的作用一致。而治疗7 d后白细胞计数水平与治疗3 d时比较差异无统计学意义(P=0.872)，可能是因为此时正处于rhG-CSF升高白细胞作用第1峰的最低点与第2峰之间的阶段。

3.6rhG-CSF对中性粒细胞计数的影响 由表4可知，本研究中对照组与治疗组经治疗后中性粒细胞计数均升高。Cohen-Wolkowiez M 等[11]研究42例婴儿用不同剂量的rhG-CSF，结果表明，rhG-CSF组用药24 h内中性粒细胞明显升高，并持续3 d，骨髓穿刺提示骨髓中性粒细胞储备池随rhG-CSF剂量的增加而升高。Kocheerlakota P等[12]研究证实，rhG-CSF辅助治疗新生儿败血症可使中性粒细胞绝对值(ANC)在用药后6 h迅速提高，且呈药物剂量依赖性，这种持续升高可能与促进中性粒细胞增殖有关。研究表明，重症感染的患儿中性粒细胞水平与感染严重程度成正比[10]，rhG-CSF可升高中性粒细胞的绝对值，并增强中性粒细胞的趋化和吞噬作用，从而减少潜在的感染并发症。

3.7rhG-CSF在早产儿中应用的安全性 rhG-CSF的不良反应极少，常见恶心、呕吐、腹泻、骨痛、头痛和皮疹等，停药后一般可自行消失，不需要进行特殊处理[13-14]。其中变态反应多发于用药后30 min内；偶有血压暂时下降，但无需治疗；可出现轻度和中度的尿酸、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酯酶可逆性升高[10]。有文献报道[15]，肿瘤患者使用rhG-CSF时有出现骨骼肌肉剧烈疼痛、剧烈腹痛以及呼吸困难的个例，这可能与肿瘤患者的特殊应激状态以及药物在机体本身的作用机制相关[16-17]。

本研究过程中，使用rhG-CSF治疗的患儿均未发现明显不良反应。研究表明，新生儿短期使用rhG-CSF未见严重不良反应报道[18]。虽然早产儿使用rhG-CSF可能影响呼吸系统功能，有进展为支气管肺发育不良的风险。但研究发现[19]，使用rhG-CSF的患儿28 d支气管肺发育不良、出生后36周早产儿慢性肺病的发生率、新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率差异均无统计学意义。Bo L等[9]研究rhG-CSF辅助治疗败血症患者未见明显不良反应。Rosenthal J等[20]对新生儿期接受rhG-CSF治疗的患儿追踪随访2年，未发现血液系统、免疫系统和生长发育异常，且患儿认知、语言和社会情感方面发育无异常。

关于rhG-CSF是否可以应用于早产儿，临床目前仍未达成共识。rhG-CSF药品说明书中不推荐新生儿使用，有引发潜在缺氧或再灌注损伤的风险，但及时纠正中性粒细胞减少症，增强机体免疫力更为关键[3]。因此，笔者认为可在密切监测患儿各项炎性指标和外周血细胞学的同时，适量应用rhG-CSF以提升机体的抗感染能力。