2011～2018年某儿童医院中成药致167例不良反应的分析*

姜 辰

无锡市儿童医院 药学部，江苏无锡 214023

中成药是在中医药理论指导下，以中药饮片为原料，按规定的处方和标准制成具有一定规格的剂型、可直接用于防治疾病的制剂[1]。药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，包括副作用、过敏反应、毒性反应、药物依赖性、继发反应及致癌、致畸、致突变等[2]。儿童用药剂量按照体重计算，因其肝药酶代谢系统发育不成熟，以及大多数中成药在儿童群体中的风险尚不明确等，都是造成儿童ADR发生的因素。为了解儿童中成药ADR发生的情况，对无锡地区唯一一家三级儿童专科医院在一时间段中、中成药所致儿童ADR进行统计分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料和方法

采用回顾性研究方法，从该院ADR监测管理系统中收集2011～2018年6月门急诊、住院患儿共167例中成药ADR报告，分别对患儿性别、年龄、药品剂型、给药途径、主要临床表现以及原患疾病等情况进行统计分析。ADR报告均经过无锡市药品不良反应监测中心复审确认。

2 结 果

2.1 中成药致ADR占比

2011～2018年6月该院共上报ADR 1643例，其中由医师上报的为1628例（99.09%），由药师上报的仅为15例。中成药所致ADR 167例（10.16%）。

2.2 ADR患儿的性别及年龄分布

在 167例 ADR中，男 101例（60.48%），女 66例（39.52%），男女比例为 1.53∶1；患儿年龄 0～13 岁，其 中 0～3 岁 67 例 （40.12% ），4～6 岁 60 例（35.93%），7岁以上 40例 （23.95%）。0～6岁共 127例（76.05%）。

2.3 ADR涉及的给药途径和药品剂型

167例ADR共涉及3种给药途径：静脉滴注143例（85.63%）；口服 22例（13.17%）；外用 2例（1.20%）。共涉及10种药品剂型：注射液129例（77.25%）；粉针剂 14例 （8.38%）；口服液 9例（5.39%）；片剂 4例（2.40%）；合剂 3例（1.80%）；颗粒剂 2例（1.20%）；糖浆剂 2例（1.20%）；胶囊剂 2例 （1.20%）； 洗剂 1例 （0.60%）； 软膏剂 1例（0.60%）。此外，中药注射液ADR的发生率为0.22‰（129/574797）。

2.4 ADR涉及的药物种类

在167例ADR中，涉及的药物主要有：热毒宁注射液 67例 （40.12%）；痰热清注射液 38例（22.75%）；喜炎平注射液 19例（11.38%）；炎琥宁粉针 14例（8.38%）；其他 29例（17.37%）。

2.5 ADR主要临床表现

不良反应最多累及的系统是皮肤，主要临床表现为皮疹、荨麻疹、皮肤肿痛、瘙痒等；其次为消化系统，主要临床表现为呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适等；第3位累及的是呼吸系统，主要临床表现为胸闷、咳嗽等。见表1。

表1 ADR累及系统及主要临床表现

2.6 发生ADR患儿的原患疾病情况

发生ADR患儿原患疾病记录明确的有83例。呼吸系统疾病最多 （52例），其中扁桃体炎16例（30.77%）、肺炎16例 （30.77%）、支气管炎10例（19.23%）、急性上呼吸道感染 7例（13.46%）、疱疹性咽峡炎 2例（3.85%）、鼻窦炎 1例（1.92%）；其次为病毒性脑炎8例（9.64%）、手足口病7例（8.43%），其他原发病16例 （19.28%）。原发病不详的有84例：2011年 6例（7.14%）、2012年 19例（22.62%）、2013年 20例（23.81%）、2014年 1例（1.19%）、2015年 10例（11.90%）、2016年 16例（19.05%）、2017年8例（9.52%）、2018年 4例（4.76%）。

2.7 新的/严重的ADR

新的/严重的ADR由药品不良反应监测室专职人员审核后，上报国家ADR监测中心，由无锡市药品不良反应监测中心工作人员复核确定。在167例ADR中，无新的不良反应；严重的ADR 1例，表现为寒战、口唇青紫。见表2。

表2 严重的ADR发生过程与转归

3 讨 论

随着中医药的进步和疗效的不断提高，人们对中医药更加热爱。中药及其制剂在临床上的应用也越来越广泛。

在该院上报的167例中成药ADR中，患儿男女比例为1.53∶1，男性比例高于女性，究其原因尚不明确。6岁以下儿童不良反应发生率较高，主要原因是大部分中成药无明确的儿童用法用量，致精准用药不够。儿童用药剂量根据年龄或体重计算，年龄越小，其器官生理功能发育不成熟，用药风险相对要大。另外，很多药物在儿童这一群体中的风险尚不明确，更易导致ADR的发生。

由于中药注射剂静脉注射起效快、解决了患儿口服中药苦涩的难题；然而，随着使用的增加，中药注射剂不良反应也在不断增加，甚至造成严重后果。在发生ADR的给药途径中，静脉滴注占首位，剂型以注射液和粉针剂最为多见。

热毒宁注射液导致的ADR可累及皮肤及其附件、消化系统、呼吸系统等，其中皮肤及其附件比例最高，主要表现为皮疹、瘙痒和斑丘疹等[3]。

痰热清注射液导致的ADR主要为皮肤及其附件损害，且大多发生在用药1h内[4]。

喜炎平注射液导致的ADR占比前三位，为消化系统损害、皮肤及其附件损害、用药部位疼痛。每日用药2次以上、疗程超过1周，以及合并应用抗菌药物或其他中成药时，ADR发生率升高[5]。

在注射用炎琥宁引起的ADR中，0～17岁较多（61%），大多发生在用药30 min内，临床表现以皮肤及其附件损害和全身性损害多见[6]。

建议临床严格遵循 “能口服就不静脉给药”的原则。在必须静脉滴注时，应详细查清患儿药物过敏史，并严格按照药品说明书规定选择溶媒、稀释浓度、滴注速度，在滴注的60 min内密切观察患儿的临床表现，以保证用药的安全性。

在ADR患儿原患疾病明确的83例中，呼吸系统疾病比例最高，中成药在其中发挥抗病毒作用。中成药复方制剂抗病毒机制有其特点：一方面直接抑制病毒本身，清除病原体；另一方面改善机体状态，调节免疫功能，提高机体固有潜能；两方面相辅相成，从而达到抗病毒的目的，并且不易产生耐药性[7]。但其不能特异性的抑制或灭杀特定病毒，建议临床在使用中成药时综合考虑患儿疾病状态、病原体、体质因素，根据患儿总体病情进行辨证施治。

统计表明，发生严重的ADR 1例，为热毒宁注射液所致，该药既往有儿童过敏性休克不良反应的报道[8]，此外痰热清注射液、喜炎平注射液也有儿童过敏性休克不良反应的报道[9，10]，上述药物在临床使用过程中更应严格把握适应症。

需要注意的，热毒宁注射液无3岁以下儿童用药剂量，炎琥宁粉针未提及儿童用药信息，均属超说明书用药，共计29例，占全部ADR的17.37%。根据国家中医药管理局颁布的《24个专业104个病种中医诊疗方案》、《中药注射剂临床应用指导原则》，判断其使用合理性均为有临床使用证据。有研究显示，超说明书使用中药注射剂会增加ADR的发生概率，在临床使用过程中超出说明书的范畴越大,ADR的发生概率越大[11]。为降低中成药ADR的发生，可对中成药临床用药采取干预措施，包括对不合理的中成药超说明书用药予以坚决制止；对尚无临床使用证据的、超说明书用药谨慎使用。

个体差异、性别、年龄、家族史、过敏体质等均有可能导致不良反应的发生，因此临床应高度重视患者的既往史、家族史、过敏史。当然，中成药本身的因素也是导致ADR的因素，例如双黄连注射液中含有绿原酸和异绿原酸，均是高度致敏的抗原，其进入人体可诱发高致敏性，是过敏反应的主要原因之一[12]。在中成药的制备过程中，力求工艺精益求精，特别是注射剂更要完备臻熟。若稍有疏忽，就可能引起不良反应。此外，药物相互作用、储存不当等也是引起不良反应的原因。因此，医务人员应重视药品不良反应，及时处理和上报，保证儿童用药安全。