达比加群酯不良反应文献的分析

崔 姣

湖南中医药大学第二附属医院，长沙 410005

达比加群酯于2010年10月通过美国FDA批准上市，成为首个代替华法林用于预防非瓣膜病房颤栓塞事件的新型口服抗凝药物（new oral anticoagulants，NOAC），于 2013 年 4 月在我国上市。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，与传统抗凝药物华法林相比有很多优点，包括食物、药物相互作用较少，启动治疗较快以及不需要监测凝血功能等[1]。近年来，随着达比加群酯在临床上的广泛应用，国内外已陆续有其药品不良反应的报道，但目前未见系统性的研究报道。笔者对收集到的国内外的达比加群酯致不良反应（adverse drug reaction，ADR）个案报道进行整理和分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）和维普中文科技期刊数据库（VIP）。中文以“达比加群酯”或“泰毕全”“不良反应”等为关键词；英文以“Dabigatran”或 “Pradaxa”、“adverse reaction”、“induced”或“related”等作为关键词；检索时间为2010年10月至2018年5月；收集国内外公开发表的关于达比加群酯的ADR病例报告、系列病例报告或个案报道等。排除综述、描述不详及按ADR判断标准无法得出因果关系的报道。最终符合条件的文献69篇，共计个案73例。其中国内4例、国外69例。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，详细阅读69篇个案报道，提取相关信息，包括患者的性别、年龄、基础疾病、联合用药情况以及ADR发生的时间、临床表现、累及系统与器官、预后等，并进行统计分析。

2 结 果

2.1 性别与年龄分布

在73例ADR患者中，男性44例（占60.3%），女性29例（占39.7%）；年龄最小20岁，最大的92岁，平均年龄（76.2±10.8）岁。见表 1。

表1 患者性别与年龄分布

2.2 合并基础疾病和联合用药情况

在73例ADR患者中，文献提示合并其他基础疾病的有50例。主要合并的基础疾病有高血压、心力衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病、冠心病、高血脂、心肌梗塞、胃食管返流、结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、前列腺肥大、骨质疏松等。联合应用的药物主要有抗凝药（阿司匹林、氢氯吡格雷、肝素钠等）；降压药（氨氯地平、缬沙坦、美托洛尔、依那普利、培哚普利等）；降血糖药物（二甲双胍、西他列汀等）；降血脂药物（辛伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀等）以及其他药物如普罗帕酮、丹红注射液、呋塞米、质子泵抑制剂等。

2.3 发生的时间分布

在73例出现不良反应的患者中，ADR发生时间最短为1次用药后几分钟即出现呕吐咖啡样物质、严重的坏死性消化系统损害[2]，最长为用药3年后出现胃肠道出血[3]。其中82.2%的患者在用药后6个月内出现不良反应。见表2。

表2 ADR发生的时间分布

2.4 累及的系统、器官及主要临床表现

达比加群酯诱发ADR以消化系统损害（37例，占50.7%）、血液系统损害（11例，15.1%）和心血管系统损害（8例，11.0%）为主。ADR累及的系统、器官及临床表现见表3。

表3 ADR累及的系统、器官及临床表现

2.5 ADR结果及转归

在73例ADR患者中，有15例经抢救无效死亡，其中有基础肾脏疾病6例。死亡患者ADR累及系统主要是消化系统10例（胃肠道出血），中枢神经系统3例（颅内出血），心血管系统2例（二尖瓣血栓、二尖瓣置换术后）。其余患者通过停药和对症治疗后，症状好转或恢复。部分患者出院后降低治疗药剂量或者更改了治疗药物，如阿司匹林、华法林、利伐沙班、依诺肝素钠等。

3 讨 论

在73例ADR患者中，男性44例（占60.3%），女性29例（占39.7%），男性多于女性。70岁以上的有59例（占80.8%），可能与达比加群酯用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞相关适应症在该年龄段的发病率高、使用该药概率增加有关。提示在使用该药时，应重视对70岁以上人群的观察监护。

由表2可知，服用达比加群酯后7天内发生ADR 22例（占30.1%），6个月内发生ADR 60例（占82.2%）。因此，在临床中应重点监测患者在用药后半年内的不适反应，并加强对凝血指标及肾功能指标的复查。对于长期服药的患者应定期监测心脏及肝肾功能，定期复查凝血指标，避免发生不良反应。

在73例ADR中，消化系统损害多见（37例，占50.7%）。其中，胃肠道出血（25例，占67.6%）是达比加群酯最常见的ADR。Kernan L等[4]报道了1例单次给药引起的致命的胃肠道出血，文献推测单剂量达比加群酯可能与P-糖蛋白抑制剂 （普罗帕酮）相互作用，再加上患者高龄（92岁）和中度的肾功能不全（CrCL 33.9 mL·min-1）导致了达比加群酯血药浓度的蓄积，尽管给予血浆、血小板和维生素K等治疗措施，仍无法逆转胃肠道出血。美国FDA于2015年修改了甲磺酸达比加群酯的说明书，患者肾功能CrCl＜50 mL·min-1时，不得与 P-糖蛋白抑制药合用。在引起胃肠道出血患者中，联用的药物还包括阿司匹林、肝素钠、丹红注射液等，也可能存在相互作用。因此，临床在应用达比加群酯时，应避免同时应用可使达比加群酯的血药浓度升高的药物，或者合用增加发生出血风险的药物，如其他抗凝药（肝素、华法林、利伐沙班、溶栓药、维生素K拮抗药）、抗血小板聚集药（如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药、噻氯匹定、普拉格雷、右旋糖苷、磺吡酮）、非甾体类抗炎药（NSAID，如阿司匹林）、P-糖蛋白抑制药（如决奈达隆、酮康唑、维拉帕米、胺碘酮、奎尼丁、克拉霉素、替格瑞洛）和活血化瘀的中药及中成药制剂。

在25例胃肠道出血患者中，有11例（占44%）患者存在肾功能不全。肾功能损害是达比加群酯出血不良反应的一个主要危险因素。在肾功能正常的患者中，主要通过肾脏途径（高达80%）消除，其半衰期为14～17 h[5]；肾功能损害患者的达比加群酯的血药浓度会升高，重度肾功能损害的患者达比加群酯血浆半衰期是正常患者的2倍，药物曲线下面积（AUC）为正常患者的6倍[6]。提示临床在开始达比加群酯治疗前，应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者（即Cr-CL＜30 mL·min-1）。轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于中度肾功能损害患者（即CrCL为30～50 mL·min-1），应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时（如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药），应当及时对肾功能进行评估。

在消化系统损害中，食管溃疡比较多见（9例，占24.3%），主要临床表现为胸骨后疼痛、吞咽困难等。达比加群酯的胃肠道吸收差，在其胶囊制剂中采用酒石酸包被的形式，有利于达比加群酯溶解[7]。达比加群酯本身的酸度与食管、胃接触的时间长，可能部分解释食管溃疡、胃溃疡甚至胃肠道出血等不良反应发生的原因[8]。可能由于达比加群酯制剂中酸性成分如酒石酸或者甲磺酸刺激了食管内膜导致了食管的病变，发生剥脱性食管炎和食管溃疡，继而产生胸骨后疼痛及吞咽困难。为预防食管的损伤，应指导患者正确的服药方法。其胶囊剂应整服，不可打开和咀嚼，用足够多的水 （200～300 mL）送服，并在服药后避免躺卧，至少保持30 min直立姿势。患者在用药期间一旦发生吞咽困难或胸骨后疼痛等症状应及时告知医生。在治疗达比加群酯引起的食管溃疡等方面，主要是给予停药处理，并给予质子泵抑制剂对症治疗，或更换其它药物治疗。

达比加群酯致血液系统的损害 （11例，占15.1%），包括血小板严重减少（3例）、全身性出血（3例）、皮下出血（2 例）、血肿（2 例）和血管炎（1 例）。Deidda A等[9]调查发现，达比加群酯引起的血小板减少症是一种罕见的不良反应，可能危及生命，建议临床对患者的血小板进行监测。在3例达比加群酯引起的血小板减少症患者中，2例发生的时间分别是用药治疗后1天和4天，停药后血小板恢复正常[10]。建议临床在使用达比加群酯的早期，要对血小板计数进行监测，避免血小板减少引起出血的风险。此外，小型研究的初步结果表明，新型口服抗凝药（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）可用于肝素诱导的血小板减少症，患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且是有效和安全的[11]。达比加群酯虽然为肝素诱导的血小板减少症提供了一种具有吸引力的治疗选择，但它本身也能引起血小板减少症，因此提示临床在选择该药治疗肝素诱导的血小板减少症时，应权衡利弊。

达比加群酯致心包积液6例，患者临床主要表现为胸痛和呼吸困难。4例患者在出现心包积液的同时，有2例急性重度肾功能衰竭（即CrCL＜30 mL·min-1）、1 例中度肾功能衰竭 （CrCL 31.4 mL·min-1）和1例轻度的慢性肾功能不全，导致达比加群酯血药浓度的蓄积，增加了严重出血的风险。在6例心包积液患者中，有1例心包积液伴嗜酸粒细胞性胸腔积液，积液是浆性而非血性的[12]。因此提示临床，警惕达比加群酯引起的非血性的心包积液或胸腔积液的不良反应，应及时给予停药及作相关治疗。

达比加群酯致皮疹6例。在RELY临床试验中，达比加群酯致皮疹和其他过敏反应发生率低于0.1%[13]。达比加群酯引起皮肤过敏反应的机制尚不明确，可能与其结构为芳香胺有关[7]。大多数患者停药后，给予抗过敏治疗（泼尼松、氯雷他定等）后症状消失。本调研中检索出达比加群酯还可引起抑郁、可逆性认知障碍以及肺炎等不良反应，虽然这些不良反应发生率较低，但也需引起医务人员的重视，在用药过程中告知患者并注意观察。

与其它口服抗凝药相比，达比加群酯的严重不良反应主要是出血，通常发生在消化系统[14]，这也与本文献分析研究一致。Harper P等[15]在7 000例患者中观察到出血并发症的患者44例，其中三分之二的患者年龄在80岁以上，内中50%以上的患者有中度肾功能损害，其中近一半患者体重低于60公斤。RELY临床实验表明，达比加群酯的血浆浓度高度依赖于患者的肾功能、年龄、体重和性别[16]。dTT和ECT可以反映凝血酶被抑制的水平，是检测达比加群酯抗凝活性较为可靠的指标，但目前临床尚未采用。APTT检测对于判断是否过度抗凝有帮助，是目前“指南”所推荐的方法。INR不适用于检测达比加群酯抗凝活性[17]。Feinberg J等[18]提出，达比加群酯大大延长了PT，表明PT可以是有用的和必要的措施，特别是在老年和肾功能不全的患者。显著延长的PT可能是过度抗凝的迹象，应该以此来监视器官避免出血的发生。

综上所述，达比加群酯作为新型口服抗凝药，所致的ADR涉及全身多个器官及系统，且严重不良反应并不少见，对指导临床合理用药具有一定的意义。临床应提高对达比加群酯ADR的认识，定期评估患者的用药风险，加强用药监测，以减少ADR的发生。