CCLG-ALL2008方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床疗效分析

刘叶 杨振中 刘衡 王予川△

(1.贵州医科大学研究生院，贵州 贵阳 550002；2.贵州省人民医院儿科，贵州 贵阳 550002)

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童恶性肿瘤中最常见的疾病，约占儿童急性白血病的70%～85%[1]。目前我国大多数医疗机构采用CCLG-ALL2008治疗方案，本研究对初次确诊的ALL患儿，规范化按CCLG-ALL2008方案治疗，总结分析该方案治疗ALL患儿的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集2012年12月至2017年12月就诊于我院，并符合以下标准的患儿的病例资料：(1)初诊ALL；(2)年龄<14岁；(3)按照CCLG-ALL2008方案治疗。排除标准：(1)外院治疗中途转入我院治疗；(2)治疗期间因各种原因转至外院或放弃；(3)未规律化疗。符合要求的病例共122例。随访时间截止至2018年04月30日(电话及门诊随访均纳入统计)。患者男76例，女46例，初诊为14～166月龄，平均60月龄。随访时间1～64个月，中位随访时间30.5个月。

1.2临床分型标准 严格按照CCLG-ALL2008方案进行临床分型，主要根据初诊时白细胞数、初诊时年龄、治疗第8天时白细胞细胞数、治疗第15天时骨髓的缓解状态、染色体或融合基因、免疫分型，分为标危组(SR)、中危组(IR)、高危组(HR)，参见文献《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订)》[2]，化疗过程中根据泼尼松治疗7 d的反应、染色体、融合基因的检测和第15天、第33天的骨髓缓解状况，重新划分危险度，实施个体化治疗。

1.3治疗方案 患儿均按照CCLG-ALL2008方案进行化疗，治疗包括诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗、延迟强化治疗、维持治疗阶段，主要治疗药物为长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、左旋门冬酰胺酶(L-ASP)、地塞米松(Dex)、环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)，并予鞘注预防中枢神经系统白血病，详见参考文献[2]。总疗程：(1)SR，男孩、女孩均为2年；(2)IR、HR，女孩2年，男孩2.5年。支持治疗及积极防止感染：(1)尽可能清除急、慢性感染灶；(2)加强营养，预防口腔及肛周感染；(3)强烈化疗期间酌情用成分输血；(4)复方磺胺甲恶唑预防肺孢子病；还可酌情使用粒细胞集落刺激因子等；(5)预防高尿酸血症等。

1.4疗效标准 参照《血液病诊断及疗效标准》(第三版)[3]。

2 结 果

2.1一般资料 患者复发11例，中枢神经系统复发者2例，骨髓复发者8例，中枢神经系统联合骨髓复发者1例。死亡10例，治疗相关死亡2例，复发后死亡8例。继发1例，由T-ALL继发B-ALL。随访结束仍维持缓解102例。患者急性T淋巴细胞白血病19例，急性B淋巴细胞白血病103例。融合基因检测阴性87例，BCR/ABL1阳性7例，E2A/PBX1阳性11例，TEL/AML1阳性12例，其他型5例。根据化疗第8天外周血白血病细胞数分为泼尼松反应良好组(PGR组)113例及泼尼松反应不良组(PPR组)9例，SR及IR组均为泼尼松诱导试验良好。患儿第33天骨髓缓解共117例，总体完全缓解(CR)率95.90%，SR、IR组CR率均为100.0%，HR组CR率为79.17%。见表1。

表1 患儿一般资料[n(%)]

2.2不同危险分型的病例复发及死亡情况分析 SR中复发2例，死亡2例；IR中复发4例，死亡2例；HR中复发5例，死亡6例。不同危险分型的病人复发情况之间有显著差异(χ2=5.699，P=0.044)，死亡情况也存在显著差异(χ2=8.660，P=0.008)；Spearman相关分析发现复发率和危险分型成显著正相关，高危型病人复发率最高(rs=0.214，P=0.018)；死亡率和危险分型也成显著正相关，高危型病人死亡率最高(rs=0.239，P=0.008)。

2.3不同危险分型的病例临床疗效分析 PGR组患者复发10例(8.80%)，死亡9例(8.00%)，3年无事件生存率(EFS) 88例(77.90%)；PPR组患者复发1例(11.10%)，死亡1例(11.10%)，3年EFS 6例(66.70%)。不同危险分型的病例泼尼松诱导试验反应有显著差异(χ2=26.162，P=0.000)；PGR、PPG组复发率、死亡率、3年EFS均无显著差异(P>0.05)。33天骨髓微小残留病中，MRD<10-4复发8例(7.30%)，死亡7例(6.40%)，3年EFS 87例(79.80%)；MRD>10-4复发3例(23.10%)，死亡3例(23.10%)，3年EFS 7例(53.8%0)。第33天骨髓微小残留病不同情况下复发率无明显差异(χ2=3.507，P=0.061)，而死亡率存在显著差异(χ2=4.282，P=0.039)。第33天骨髓微小残留病不同情况下3年EFS存在显著差异(χ2=4.430，P=0.035)。

2.4不同危险分型的病例融合基因结果分析 CR病例中基因融合情况有显著差异(χ2=206.201，P=0.000)，除了均阴性患者，TEL/AML1阳性病人完全缓解情况最好。复发的病例中基因融合情况有显著差异(χ2=22.164，P=0.000)，除了均阴性之外,BCR/ABL1阳性病例复发最多。死亡的病例中基因融合情况有显著差异(χ2=10.965，P=0.012)，除了均阴性之外,BCR/ABL1阳性病例死亡最多，见表2。融合基因均阴性者共87例，失访5例，继发其他类型白血病者1例，复发7例，死亡7例，完全缓解78例。其他融合基因类型者5例，有1例复发并死亡，其余均完全缓解。

表2 不同融合基因型的疗效结果[n(%)]

注：a2例复发病人均死亡；b8例复发病人中5例死亡。

2.5不同类型病人的病例复发及死亡情况分析 急性T淋巴细胞白血病患者复发5例(26.30%)，死亡4例(21.10%)；急性B淋巴细胞白血病患者复发6例(5.80%)，死亡6例(5.80%)；两类病人的复发率存在显著差异(χ2=5.902，P=0.015)，两类病人的死亡率也存在显著差异(χ2=3.870，P=0.049)。T-ALL组PPR 5例(27.78%)，MRD>10-43例(15.79%)；B-ALL组PPR 4例(3.89%)，MRD>10-410例(9.71%)。

2.63年总体生存率(OS)与EFS 患者随访结束存活112例，3年OS为(90.35±3.36)%，SR、IR、HR组3年OS分别为(93.22±4.71)%、(95.00±3.45)%、(74.21±11.70)%。存活病人平均生存时间为(76.16±3.39)个月，三组平均生存时间分别为(82.03±2.71)个月、(52.69±1.59)个月、(50.00±4.45)个月。不同危险分型的病例间OS存在显著差异(χ2=7.655，P=0.022)。患者随访结束无事件生存102例，3年EFS为(81.43±4.33)%，SR、IR、HR组3年EFS分别为(79.18±6.81)%、(83.52±6.89)%、(82.21±9.60)%，不同危险分型的病例间EFS无显著差异(χ2=3.565，P=0.168)。

3 讨 论

CCLG-ALL2008方案是有中国儿童白血病协作组(CCCLG)结合国外先进理念与国内实际状况制定出来的。本研究总体诱导缓解率为95.90%，与近年来欧美先进儿童血液病中心报到的CR相似[4]，说明该方案的早期疗效较好，早期复发率低。

CCLG-ALL2008方案根据初诊时年龄、外周血细胞数、形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检测结果，将ALL患儿分为SR、IR和HR组，进行不同程度的化疗[5]，后根据MICM分型、CNS分级、早期治疗反应调整危险分度。从本研究可见，随着危险分度的提高，患儿复发率及死亡率逐渐上升，差异有统计学意义(P<0.05)。三组间OS有明显差异(P<0.05)，三组间3年EFS无明显差异(P>0.05)，3年OS、EFS随危险分度的提高呈下降趋势，且存活病人平均生存时间亦随危险分度的提高而下降，说明SR组患儿疗效较IR、HR组疗效更佳。由此可见，患儿治疗效果并未随着化疗强度的降低而受影响。这与美国儿科肿瘤协作组(POG)9201方案、BFM 协作组BFM·95方案的研究结果相一致[6]。本研究中复发的患儿中枢神经系统白血病较骨髓复发者明显少，说明大剂量MTX的应用及鞘注药物治疗是非常有必要的，亦可避免因头颅放疗增加其他疾病风险。

泼尼松诱导试验早期的敏感性及MRD水平在判断预后、预警复发等有重要价值[2，4]。本研究中，PGR、PPG组复发率、死亡率、3年EFS均无显著差异(P>0.05)，这与其他研究结果不相符合，可能与样本数量小及随访时间短有关，需继续追踪观察。本研究中，MRD>10-4组死亡率明显高于MRD<10-4组，MRD<10-4组3年EFS明显高于MRD>10-4组，两组间死亡率、3年EFS均存在显著差异(P<0.05)，与相关研究[7]一致。因此，MRD水平的检测有助于制定个体化的治疗方案，并有助于判断ALL患儿的预后。

T-ALL 本身为一种不良预后因素，因而至少属中危ALL，又多具有化疗耐药、早期化疗反应差、诱导失败率高等一种或多种高危因素，因而多为高危ALL。本研究中，T-ALL 泼尼松不敏感(PPR)病例比例为27.78% 显著高于B-ALL的3.89%，MRD>10-4比例15.79% 显著高于B-ALL比例9.71%，这与M.Lauten等[8]的研究相同。对比两种类型的ALL，T-ALL患儿的复发及死亡率均显著高于B-ALL患儿，说明T-ALL疗效较B-ALL疗效差，这与临床实验结果相同[9]。

本研究结果显示，不同白血病融合基因型之间预后存在显著差异。BCR/ABL1融合蛋白是改变控制造血干细胞增殖、自我更新信号系统的主要蛋白激酶，它能激活酪氨酸激酶，是儿童ALL预后不良的独立因素之一。本研究中该基因阳性者占ALL患儿的5.7%，与其他报道接近[10]，本组复发率及死亡率较融合基因阴性组及E2A/PBX1阳性组、TEL/AML1阳性组明显增高，且存在显著差异，说明BCR/ABL1阳性组患儿预后不佳。研究[11]显示TEL/AML1融合基因是独立预后因素之一，本研究显示，除外融合基因阴性者，TEL/AML1阳性者复发及死亡率较其他融合基因阳性组低，预后较好。因此，对ALL患儿进行白血病融合基因的检测亦有助于判断患儿预后。

综上，CCLG-ALL2008方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病早期疗效好，CR率高，总体生存率高，分层、调整危险分度及个体化治疗提高CR率，减少化疗强度过强导致的不良反应，减轻患儿痛苦。