NSCLC根治术后pN2期患者不同放化疗模式的疗效分析*

李秀娟，罗兴波， 张静，谢晓慧，彭晓琴， 姚文秀

国际癌症研究中心最新报告显示肺癌发病率占癌症总发病人数的11.6%，死亡率占癌症总死亡人数的18.4%，是发病率和死亡率最高的癌症。非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的80%～85%，其中pN2期在NSCLC中所占比例约为20%[1]。目前根治术后pN2期NSCLC的辅助治疗策略为综合治疗，主要包括放疗、化疗，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变阳性者可受益于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)靶向治疗[2]。根治性手术后易局部复发和远处转移，局部复发率约为40%，远处转移率高达50%，5年生存率约7%～34%[3-4]。因此术后辅助治疗显得尤为重要，以铂类为基础的化疗能带给该期患者生存获益，近年来大量研究表明术后放疗(postoperative radiotherapy，PORT)能够降低pN2期NSCLC患者局部的复发风险并有生存获益[5-7]。2018年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推荐根治术后pN2期NSCLC患者可选择PORT。仅NCCN指南推荐行序贯化疗+放疗，推荐级别为2B类。放化疗联合的疗效优于单纯化疗或放疗，但是放疗与化疗的最佳联合模式尚未明确[8-13]。国外两项回顾性研究显示序贯放化疗(sequential radiochemotherapy,SCRT)的中位总生存优于同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)，但未对副反应、无局部复发生存期(local recurrence free survival,LRFS)、无远处转移生存期(distant metastasis free survival，DMFS)、无病生存期(disease free survival，DFS)、生存率进一步研究；国内对NSCLC术后pN2期患者术后辅助放化疗模式选择的研究报道较少[14-15]。故目前治疗顺序尚未达成共识，在我国PORT如何与化疗相互结合才能使患者获益最大且副反应最小是目前争论的焦点之一。本文回顾性分析92例根治术后pN2期NSCLC患者的临床资料，为临床制定精准治疗方案提供思路。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究选取2012年01月～2017年12月期间，在四川省肿瘤医院行肺癌根治术后病理诊断为N2期的NSCLC患者92例，据放化疗方式不同分为SCRT组(n=54)和CCRT组(n=38)。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)病理证实为NSCLC；(2)术前行胸部CT、腹部彩超或者CT、支气管镜检查、纵隔淋巴结病理学评估、颅脑MRI、全身骨扫描等排除远处转移；(3)采用单肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除术等手术方式，术中行系统性纵隔淋巴结清扫；(4)以美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版TNM分期为标准，明确NSCLC为pN2期；(5)患者年龄范围为18～70岁，ECOG评分≤1；(6)术后行SCRT或者CCRT，放疗方式为图像引导下调强放射治疗(image guide radiation therapy，IGRT)，化疗方案为含铂双药，化疗4周期。

1.2.2 排除标准 (1)术前接受过新辅助治疗(放疗、化疗、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等)；(2)术后病理为小细胞肺癌；(3)合并其他恶性肿瘤或者严重的心脑血管疾病；(4)术后有肿瘤残留、术后未治疗时存在局部复发或远处转移；(5)未能完成4周期化疗或未能顺利完成放疗。

1.3 方法

患者术后行SCRT或者CCRT，化疗均采用以铂类为基础的双药方案，放疗方式为IGRT，放疗靶区包括支气管断端及高危淋巴引流区，放疗单次剂量1.8～2Gy/f，照射25～30f，总剂量范围为50～54Gy。SCRT组行4周期化疗后行放疗或者放疗结束后行4周期化疗，CCRT组在放疗时同步给予 1～2 周期化疗，放疗结束后补充化疗至4周期。化疗方案以铂类(顺铂或者卡铂)药物为基础，联合长春瑞滨、培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨，化疗剂量均参照NCCN指南，并根据患者的个体情况由副主任及以上职称医师调整。

1.4 副反应评价及观察指标

1.4.1 副反应评价 按WHO抗癌药物毒副反应分级标准评定化疗相关毒性反应[16]，参照RTOG标准评价放疗相关毒性反应[17]。

1.4.2 观察指标 局部复发为根治性切除术后残端、同侧胸腔内、同侧肺门及纵隔内发现肿瘤。根治性切除术后对侧肺组织、对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、胸腔外淋巴结转移及其他远隔器官的转移为远处转移[18]。

主要观察指标为LRFS、DMFS、DFS，次要观察指标为总生存(overall survival，OS)及1、2、3年生存率。LRFS为患者手术时间到第一次出现局部复发、死亡或局部尚未复发的末次随访时间。DRFS是患者手术时间至第一次出现远处转移、死亡或尚未转移的末次随访时间。DFS为患者手术时间至第一次出现局部复发、远处转移、死亡或疾病尚未进展的末次随访时间。OS是患者首次就诊至死亡或者末次随访时间[19]。

1.4.3 随访 治疗结束后定期通过电话、门诊等方式随访患者，并查阅病理系统、影像系统、病历系统掌握患者病情的动态变化。随访内容主要包括体格检查，血常规、生化、胸部CT、腹部彩超或CT,头部MRI，全身骨扫描等。随访截止日期为2018年11月31日，总随访时间5～75个月，中位随访时间为22个月，至随访终点仍存活患者以末次随访日期作为截尾数值进行分析。

1.5 统计学分析

使用SPSS 23.0，计数资料的比较采用卡方检验，等级资料采用秩和检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

研究纳入92例患者，SCRT组54例(男36 例，女18 例)，平均年龄(55.70±8.24)岁。CCRT组38例(男23例，女15例)，平均年龄(55.08±9.57)岁。两组患者在性别、年龄、吸烟、肿瘤位置、肿瘤直径、临床T分期、病理类型、病理T分期、阳性淋巴结个数、阳性淋巴结比例、是否存在跳跃转移、隆突下淋巴结、N1和N2淋巴结状态等方面差异无统计学意义(P>0.05，表1)，资料具有可比性。

表1 两组临床和病理资料的比较

Table 1. Clinical and Pathological Characteristics of the Two Groups

CharacteristicSCRT(n=54)CCRT(n=38)χ2PGenderMale36(66.67%)23(60.53%)0.3660.545Female18(33.33%)15(39.47%)Age ≤6038(70.37%)23(60.53%)0.9670.325>6016(29.63%)15(39.47%)Smoking historyNo 34(62.96%)22(57.89%)0.2410.624Yes20(37.04%)16(42.11%)LocationLeft30(55.56%)18(47.37%)0.5990.439Right24(44.44%)20(52.63%)LocationUpper lobe25(46.30%)22(57.89%)1.2010.273Middle/Lower lobe29(53.70%)16(42.11%)Tumor size≤4cm32(59.26%)27(71.05%)1.3490.246>4cm22(40.74%)11(28.95%)Clinical T stagecT1-245(83.33%)30(78.95%)0.2850.594cT3-49(16.67%)8(21.05%)HistologyAdenocarcinoma37(68.52%)22(57.89%)1.0940.296Non-adenocarcinoma17(31.48%)16(42.11%)Pathological T stagepT1-243(79.63%)29(76.32%)0.1440.704pT3-411(20.37%)9(23.68%)Number of positive lymph nodes≤531(57.41%)29(76.32%)3.5150.061>523(42.59%)9(23.68%)Ratio of positive lymph nodes<30%33(61.11%)20(52.63%)0.6570.418≥30%21(38.89%)18(47.37%)Skip metastasisNo 40(74.07%)26(68.42%)0.3520.553Yes14(25.93%)12(31.58%)Subcarinal lymph nodesNegative 30(55.56%)16(42.11%)1.6140.204positive24(44.44%)22(57.89%)N1 lymph node metastasis Single station 33(61.11%)28(73.68%)1.5780.209Multi station 21(38.89%)10(26.32%)N2 lymph node metastasis Single station 32(59.26%)28(73.68%)2.0460.153Multi station 22(40.74%)10(26.32%)

2.2 两组患者副反应比较

放化疗副反应主要表现为白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道反应、放射性食管炎、放射性肺炎，少见的为肝功损害、肾功损害。CCRT组白细胞减少的发生率高于SCRT组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组血红蛋白减少、血小板减少、消化道反应、肝肾功损害、放射性食管炎和肺炎的发生率差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组副反应分析

Table 2. Side Effects of the Two Groups

Side effectSCRT(n=54)CCRT(n=38)F/χ2PLeukopenia0°19(35.18%)8(21.05%)-2.0190.044Ⅰ～Ⅱ°28(51.85%)19(50.00%)Ⅲ～Ⅳ°7(12.97%)11(28.95%)Decreased hemoglobin0°33(61.11%)21(55.26%)-0.6670.505Ⅰ～Ⅱ°20(37.04%)15(39.48%)Ⅲ～Ⅳ°1(1.85%)2(5.26%)Thrombocytopenia0°37(68.52%)22(57.89%)-1.1170.264Ⅰ～Ⅱ°15(27.78%)13(34.21%)Ⅲ～Ⅳ°2(3.70%)3(7.90%)Gastrointestinal reaction0°32(59.26%)19(50.00%)-0.1200.229Ⅰ～Ⅱ°17(31.48%)11(28.95%)Ⅲ～Ⅳ°5(9.26%)8(21.05%)Liver damageNo49(90.74%)35(92.11%)0.0520.819Yes5(9.26%)3(7.89%)Renal damageNo50(92.59%)36(94.74%)0.1680.682Yes4(7.41%)2(5.26%)Radiation esophagitisNo46(85.19%)32(84.21%)0.0160.898Yes8(14.81%)6(15.79%)Radiation pneumonia No50(92.59%)34(89.47%)0.2730.601Yes4(7.41%)4(10.53%)

2.3 两组患者LRFS的比较

SCRT与CCRT组局部或者区域的复发例数分别为16例和11例，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。生存分析显示SCRT组和CCRT组的中位LRFS尚未达到，虽然CCRT组的中位LRFS有优于SCRT组的趋势，但两组差异无统计学意义(P>0.05，图1)。

表3 两组复发情况对比

Table 3. Recurrence of the Two Groups

Variable SCRT(n=54)CCRT (n=38)χ2PNon-recurrence38(70.37%)27(71.05%)0.0010.969Recurrence16(29.63%)11(28.95%)

2.4 两组患者DMFS比较

远处转移的部位主要包括脑、骨、肝、肺、肾上腺，心包、胸膜、皮肤、脾脏较少见。SCRT与CCRT组转移例数分别为29例和26例，差异无统计学意义(P>0.05)。SCRT与CCRT组脑、骨、肝、肺、肾上腺、心包、胸膜转移率分别为20.37%vs15.79%、22.22%vs26.32%、9.26%vs10.53%、18.52%vs18.42%、7.41%vs7.89%、1.85%vs5.26%、3.70%vs5.26%，差异均无统计学意义(P>0.05，表4)。生存分析显示SCRT与CCRT组中位DMFS分别为26.30个月和22.73个月，差异无统计学意义(P>0.05,图2)。

图1 两组LRFS的曲线

Figure 1. Curves of LRFS between the Two Groups

表4 两组远处转移对比

Table 4. Distant Metastasis in the Two Groups

LocationMetastasisSCRT (n=54)CCRT (n=38)χ2PTotalNo25(46.30%)12(31.58%)1.6670.197Yes29(53.70%)26(68.42%)BrainNo43(79.63%)32(84.21%)0.3110.577Yes11(20.37%)6(15.79%)BoneNo42(77.78%)28(73.68%)0.2050.650Yes12(22.22%)10(26.32%)LiverNo49(90.74%)34(89.47%)0.0410.840Yes5(9.26%)4(10.53%)LungNo44(81.48%)31(81.58%)0.0000.991Yes10(18.52%)7(18.42%)Adrenal glandNo50(92.59%)35(92.11%)0.0080.931Yes4(7.41%)3(7.89%)PericardiumNo53(98.15%)36(94.74%)0.8230.364Yes1(1.85%)2(5.26%)Pleura No52(96.30%)36(94.74%)0.1300.718Yes2(3.70%)2(5.26%)

图2 两组DMFS的曲线

Figure 2. Curves of DMFS between the Two Groups

2.5 两组患者DFS比较

SCRT与CCRT组出现复发或转移的人数分别是34例和28例，差异无统计学意义(P>0.05,表5)。生存分析显示SCRT与CCRT组中位PFS分别为17.80个月和17.17个月，差异无统计学意义(P>0.05，图3)。

表5 两组患者复发/转移情况对比

Table 5. Recurrence/metastasis in the Two Groups

VariableSCRT (n=54)CCRT (n=38)χ2PNon-recurrence/metastasis20(37.04%)10(26.32%)0.7010.402Recurrence/metastasis 34(62.96%)28(73.68%)

图3 两组DFS的曲线

Figure 3. Curves of DFS between the Two Groups

2.6 两组患者OS比较

SCRT与CCRT组死亡的人数分别是17例和8例，差异无统计学意义(P>0.05,表6)。生存分析显示SCRT组中位OS为58.07个月，CCRT组的中位OS尚未达到，虽然CCRT组的中位OS优于SCRT组，但差异无统计学意义(P>0.05，图4)。

表6 两组患者存活对比

Table 6. Survival of the Patients between the Two Group

VariableSCRT (n=54) CCRT (n=38) χ2 PSurvival 37(68.52%) 30(78.95%)0.445 0.505Death17(31.48%) 8(21.05%)

图4 两组OS的曲线

Figure 4. Curves of OS between the Two Groups

2.7 两组患者1、2、3年生存率对比

SCRT与CCRT组患者1、2、3年的生存率分别为96.3%、86.7%、67.0%和94.7%、82.4%、77.3%(表7)，差异无统计学意义(P>0.05，图4)。

表7 两组患者生存率的比较

Table 7. Survival between the Two Groups

Survival SCRTCCRTχ2P1 year96.3%94.7%0.4450.5052 years86.7%82.4%3 years67.0%77.3%

3 讨 论

根治术后pN2期NSCLC在第7版TNM分期中指pT1-3N2M0，在第八版TNM分期中指T1-2N2M0，同样的患者可因不同版本的分期标准分为不同的期别，是异质性和治疗争议最大的一个期别，术后化疗可改善pN2期NSCLC患者的生存，为I类证据。但是这类患者能否从PORT中获益尚无高级别证据，若能获益，何时是放疗的使用最佳时机还存在争议，其最佳治疗模式尚未明确。

1998年《柳叶刀》杂志发表的荟萃分析显示，PORT对于pN2的患者生存没有显著的影响，其后在全世界范围内NSCLC术后放疗的应用比例明显下降[20]。PORT影响生存的主要原因是陈旧放疗技术导致的严重心肺反应；然而，随着精准放疗技术的提升，放疗副反应显著减少，PORT在pN2期NSCLC治疗中的价值再次引起关注。SEER数据库回顾性分析结果显示PORT可改善术后pN2期患者的OS[5]。ANITA临床试验亚组分析显示：PORT可改善术后pN2期NSCLC患者的中位生存期和5年生存率[8]。基于此项研究，2014年NCCN指南推荐pN2的NSCLC患者术后应行放疗。美国国家癌症数据库回顾性分析结果显示与未行PORT相比，PORT可使术后pN2期NSCLC的生存率绝对值提高6.3%[7]。Mikell等[11-12]分别对NCDB数据库2004～2006、2006～2010年间接受术后化疗的pN2患者进行PORT的作用分析，结果显示PORT改善了术后pN2期患者的OS，是显著改善生存的独立预后因素。Sun 等[21]研究得出不同的结论：对于术前分期为N0和N1,完全切除术后为N2的NSCLC患者，与单独使用铂类化疗相比，CCRT没有生存获益。欧洲自2007年启动了大规模的随机对照Ⅲ期临床研究，拟纳入完全切除术后pN2的患者700例，分析3D-CRT在术后放疗中的价值，目前尚未见后续报道[22]。中国医学科学院肿瘤医院放疗科也在进行“N2(ⅢA期)非小细胞肺癌术后化疗后三维精确放射治疗多中心随机对照Ⅲ期临床研究”，针对完全性切除ⅢA-N2期NSCLC患者，术后行4周期的含铂方案化疗，化疗结束后全面复查，未出现肿瘤复发者进入PORT组和观察组,预计入组500例，已完成近400例。

术后化疗以全身治疗方式能杀灭残存病灶和微转移病灶，PORT则以局部治疗方式杀死手术野残存肿瘤细胞及亚临床病灶，降低pN2期NSCLC局部复发率，且有改善总生存的趋势。单纯化疗或者放疗的疗效均欠理想，随着综合治疗时代的到来，学者们开始探索放化疗联合能否达到更好的疗效，研究显示术后放疗联合化疗的疗效优于单纯化疗或者单纯放疗[8-13]。放疗在何时与化疗结合才是最佳的时机，CCRT或SCRT哪种治疗模式能给NSCLC术后pN2期患者带来更多获益？目前国内外对放疗在根治术后pN2期NSCLC中作用探索较多，但对SCRT或CCRT在pN2期NSCLC术后治疗中价值的研究较少且存在争议。Francis 等[14]对国国家癌症数据库中2006～2012年间747例完全切除术后pN2期NSCLC患者行回顾性分析，SCRT和CCRT组的OS分别为58.8个月和40.4个月，差异有统计学意义(P<0.001)。Moreno 等[15]也在完全切除的pN2期NSCLC中比较SCRT和CCRT在术后辅助治疗中的价值，并对SCRT中治疗的顺序进行研究。该研究纳入1 924例根治术后pN2的NSCLC患者，1 115例接受SCRT, 809例接受了CCRT，结果显示SCRT组和CCRT组的中位OS分别为53个月和37个月(P=0.001)，并发现CCRT与SCRT组比较死亡风险增加了35%,有显著差异。SCRT中先化疗或者先放疗对患者生存的影响无明显的差异。徐志勇等[23]的研究纳入了广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心2014～2016年间62例肺腺癌术后pN2期患者，随机分为SCRT和CCRT组，化疗方案采用培美曲塞和顺铂，放疗采用IMRT。结果显示SCRT组和CCRT组中位DFS分别为15.43个月和16.1个月(P=0.310)，中位OS分别为23.90个月和24.13个月(P=0.538)，两种治疗方式在生存获益和骨髓抑制方面的差异无统计学意义。李继泉等[24]的研究得出不同的结论，研究纳入中国人民解放军第91中心医院2008～ 2013年间收治的术后Ⅲ期(含pN2)NSCLC患者76例，CCRT和SCRT的中位OS分别为35.2个月和33.7个月(P>0.05)，3 年生存率分别为47.4% 和21.1%(P<0.05)，CCRT的中位OS、 3年生存率有优于SCRT的趋势，且不良反应的发生未增加。本研究中SCRT组与CCRT组中位DMFS分别为26.30个月和22.73个月，DFS分别为17.18个月和17.17个月，SCRT组的中位OS为58.07个月，两组的中位LRFS和CCRT组的中位OS数据尚未成熟，生存分析示两组LRFS、DRFS、PFS、OS之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。SCRT与CCRT组1、2、3年生存率分别96.3%vs94.7%、86.7%vs82.4%、67.0%vs77.3%，差异也无统计学意义。本研究SCRT组的OS与Francis和Moreno报道大致相同，略高于徐志勇和李继泉的报道。CCRT组的中位OS尚未达到，但有优于CCRT组的趋势，此结果与Francis、Moreno和徐志勇报道相反，与李继泉报道相似。本研究显示CCRT组的3年生存率有优于SCRT组的趋势，和李继泉报道相似。SCRT和CCRT组的DFS结果略高于徐志勇报道的结果。本研究与其他研究结果存在差异的可能原因为：首先上述研究仅徐志勇的研究为观察性研究，其余均为回顾性研究，Francis和Moreno 研究纳入的分别是美国国家癌症数据库中2006～2012年、2004～2014年的pN2患者，徐志勇的研究纳入的是广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心2014～2016年的pN2期患者，李继泉的研究对象为中国人民解放军第91中心医院2008～2013年间收治的术后Ⅲ期(含pN2)患者，本研究纳入的为四川省肿瘤医院2012～2017年收治的pN2期患者。患者的病例数、人种、病理类型、纳入排除标准等方面可能存在差异；其次，各治疗中心患者接受的化疗方案及周期数略有不同。徐志勇的研究采用的化疗方案为培美曲塞联合顺铂4周期。而李继泉的研究中采用TP方案化疗6周期，本研究采用铂类为基础的一线化疗方案4周期；另外，各治疗中心的放疗方式及剂量略有差异，徐志勇的研究采用的放疗方式为IMRT，放疗总剂量50～60Gy。李继泉的研究采用3D～CRT，照射总剂量为44～62Gy。本研究采用IGRT，照射总剂量为50～54Gy，Francis和Moreno 的研究纳入的患者年份跨度较大，采用放疗的方式、范围及剂量、治疗副反应的处理均可能存在差异；最后，患者病情进展后可能会因为病理类型及基因突变状态的不同，选择不同的治疗方式，尤其是靶向药物在腺癌基因突变患者的总生存中有重要意义。以上因素均可能导致本研究与其他研究结果不同，在今后的研究中尤其是随机对照研究时应充分考虑上述因素的影响。

本研究的结果提示，对于根治术后pN2期NSCLC，SCRT与CCRT均是有效的治疗方式，SCRT组的中位DMFS、DFS有优于CCRT组的趋势，两组的中位LRFS和CCRT组的中位OS数据尚未成熟，但差异未达到统计学意义。CCRT组的白细胞减少发生率高于SCRT，SCRT的安全性更佳。本研究为回顾性研究，且病例数较少，研究结果可能存在偏倚。SCRT及CCRT在NSCLC根治术后pN2期患者辅助治疗中的价值有待进一步探索。

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利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

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