多发性骨髓瘤并发淀粉样变患者化疗后骨髓移植与生存质量关系*

刘 兵, 魏连民, 刘春宁, 王海龙

(1.东营市人民医院, 山东 东营 257000; 2.连云港市第二附属医院， 江苏 连云港 222000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞的恶性肿瘤，骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏，骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白、而使正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，因此MM患者常伴有贫血、肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害，还发现MM并发淀粉样变的发病率逐年升高[1]。化疗是MM最有效的治疗手段[2]。化疗会损伤患者的免疫机能[3-5]，容易诱发术后并发症，尤其以骨髓抑制最常见，且多数的患者没有因肿瘤本身而死亡，却因为化疗诱发的骨髓抑制而死亡，因此有效地控制骨髓抑制是保证患者治疗效果的重要环节[6-8]。本研究探讨MM患者并发淀粉样变化疗后骨髓抑制情况及与生存质量的关联。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

2015年11月～2017年10月就诊的MM并发淀粉样变患者化疗患者78例，其中42例化疗后出现重度骨髓抑制患者为骨髓抑制组，36例化疗后未出现骨髓抑制患者为无骨髓抑制组。骨髓抑制组男18例、女18例，平均(43.55±10.09)岁，病程(33.85±12.72)月；无骨髓抑制组男20例、女22例，平均(46.62±11.57)岁，病程(30.51±13.69)月。入选标准：确诊为MM并发淀粉样变，化疗前肝肾功能正常。排除脾功能亢进者，造血功能障碍者，严重心、脑血管疾病者，骨髓转移或多处骨转移患者。本研究获得医院医学伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。 两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 化疗方法

联合化疗M2方案：静脉注射环磷酰胺10 mg/kg，每天1次；静脉注射卡莫司汀0.5 mg/kg每天1次；疗程第1天～第4天口服马法兰0.25 mg/kg；静脉注射长春新碱0.03 mg/kg，每天1次；疗程第1天～第7天口服强的松1 mg/kg，疗程第8天～第14天口服0.5 mg/kg；5周为1疗程。

1.3 观察指标

1.3.1部分外血学指标 检测两组患者化疗前和化疗5周后的外周血白细胞(white blood cell，WBC)、嗜中性粒细胞百分比(neutrophil granulocyte %，NEU%)、红血细胞(red blood cells，RBC)、血红蛋白浓度(hemoglobin concentration，HGB)及血小板计数(blood platelet，PLT)，观察各种血细胞总数的改变情况。

1.3.2T细胞、NK细胞及B细胞 应用流式细胞仪测定两组患者化疗前和化疗5周后的外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞及B淋巴细胞的数量分布。

1.3.3疲劳评分与扩展残疾功能状况量表(expanded disability status scale，EDSS)评分 化疗后2周进行EDSS评分，该评分以中枢神经系统8个功能系统的评价为基础，低级别的得分侧重于评价面部或手指的麻木、视力障碍，高级别的得分则侧重评价行走困难等运动系统功能障碍，该量表可用于评价多发性骨髓并发淀粉样变患者化疗前后的生存质量情况[9]。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 WBC、NEU、RBC、HGB及PLT计数

两组患者化疗前WBC、NEU、RBC、HGB和PLT计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；化疗5周后骨髓抑制组患者WBC、NEU、RBC、HGB及PLT计数均较无骨髓抑制组及化疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 化疗前后两组MM患者外周血指标比较Tab.1 WBC, NEU, HGB and PLT in peripheral blood

(1)与化疗后骨髓抑制组比较，P<0.05

2.2 T淋巴细胞、NK细胞和B淋巴细胞

两组患者化疗前的T淋巴细胞总数、NK细胞和B淋巴细胞计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗5周后骨髓抑制组患者的T淋巴细胞、NK细胞和B淋巴细胞较无骨髓抑制组及化疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 化疗前后两组MM患者T淋巴细胞、NK细胞和B淋巴细胞变化的情况比较Tab.2 The amounts of T cells, NK cells and B cells in peripheral blood

(1)与化疗后骨髓抑制组比较，P<0.05

2.3 EDSS量表评分

MM患者无骨髓抑制组患者EDSS量表评分为(88.520±15.227)分，骨髓抑制组患者为(66.251±10.002)分，两组患者的EDSS量表得分比较，骨髓抑制组较无骨髓抑制组的评分显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 化疗后骨髓抑制与EDSS量表评分的相关性

MM并发淀粉样变患者化疗后发生骨髓抑制和患者疲劳评分与EDSS量表存在线性正相关，其中T淋巴细胞总数、NK细胞、B淋巴细胞是与骨髓抑制和患者EDSS量表关系最密切的指标，这说明免疫水平可作为评估和预测患者化疗后骨髓抑制和EDSS量表的重要指标，见表3。

3 讨论

MM是异常浆细胞増生导致单克隆免疫球蛋异常聚集的B系恶性肿瘤，近年来，MM的发病率在包括我国在内的许多国家都成上升趋势。目前针对恶性肿瘤最主要的治疗手段还是化疗，但是化疗会引起骨髓抑制等并发症。严重的骨髓抑制的临床特征是白细胞、粒细胞、血小板和血红蛋白以及T淋巴细胞总数、NK细胞、B淋巴细胞均发生不同程度的下降，影响化疗耐受程度，甚至导致患者死亡。 化疗过程比较复杂，其主要通过抑制恶性肿瘤细胞的增值达到杀灭癌细胞的治疗目的。但是，化疗过程不仅会对癌细胞造成一定的损伤，亦会攻击患者体内各器官的正常细胞，损害身体的机能，导致骨髓抑制的现象[10]。正常情况下，人体内的造血干细胞无时无刻不存在增值、成熟、释放与外血液细胞中的破坏、死亡、衰老处在一个正相关的关系中。由于化疗损伤了正常细胞的增值和释放，打破了这种正常的平衡状态，使得患者体内白细胞或者全血细胞等正常细胞群数量失衡[11]，即化疗药物对骨髓干细胞的分化和增殖以及成熟产生了很大抑制作用，造成骨髓干细胞以及骨髓基质细胞损伤，最终引起骨髓抑制[12-14]。生存质量是肿瘤患者非常重要的预后和预计带瘤生存期限的影响因素[15-17]。以患者主观感受为评判标准的生存质量在判断治疗所带来的风险和获益时将会提供非常广泛的判断标准。此外，生活质量对于患者能够接受以及时候能够坚持接受化疗具有很重要的临床意义。临床进行治疗时，主持化疗的医生有必要提高患者生存质量，以增加患者战胜癌症的信心和决心，使肿瘤患者可以耐受化疗，使得化疗的治疗过程能够得以继续[18-20]。

表3 MM患者化疗后骨髓抑制与EDSS的相关性分析(n=42)Tab.3 Correlation analysis of myelosuppression with blood parameters after M2 combined chemotherapy

本试验结果发现， 重度骨髓抑制组的受试者的外周血中的WBC、NEU、RBC、HGB以及PLT等血细胞的计数均有显著降低，其中尤其以WBC的降低最为明显。而且，此时患者的T淋巴细胞总数、NK细胞和B淋巴细胞等主要免疫细胞的计数均有明显下降。这一试验结果表明，对化疗敏感的患者发生骨髓抑制之后，其以白细胞和免疫细胞为代表的免疫能力会显著受损。本研究的试验结果进一步证实，化疗5周之后骨髓抑制组的EDSS量表有显著降低，而且患者生活质量的这一变化与患者发生骨髓抑制诱发的以白细胞和免疫细胞为代表的免疫能力受损成正相关关系。这一试验结果说明，以自我感觉和生活能力为主的生活质量评分与患者的免疫能力密切相关，如果患者化疗后发生严重骨髓抑制，则会显著损害患者的生活质量。

本试验结果还发现，T淋巴细胞总数、NK细胞、B淋巴细胞是与骨髓抑制和患者生存质量关系最密切的指标。这说明免疫水平可作为评估和预测患者化疗后骨髓抑制和生活质量的重要指标有研究发现，骨髓瘤患者T淋巴细胞平衡与MM的发生、发展及预后的相关性。故而，在MM患者免疫细胞相关免疫治疗中，建议临床不能单纯通过降低或升高一种细胞的比率来达到抑制MM发生、发展的作用，而是根据患者个体差异来调节并维持免疫平衡。

综上所述，MM并发淀粉样变化疗后会发生骨髓抑制和患者生存质量下降，两者存在线性正相关关系。故而，有必要寻找与化疗具有良好的同步增敏效果和协同增效效果的放化疗增敏剂，以有效提升肿瘤细胞对于化学治疗药物的敏感性，有利于化疗作用于不同细胞周期阶段的肿瘤细胞，从而降低化疗剂量和次数，减缓化疗药物的毒副作用。