伴有脑白质病变的强直性肌营养不良

路延朋 李端 孙舒研 宋学琴 吴红然 张慧卿 孙瑜

强直性肌营养不良 （myotonic dystrophy,MD）是一种最常见的成人型肌营养不良，临床上主要表现为进行性肌无力、肌萎缩、肌强直，除骨骼肌受累外，还累及其他多个系统，包括心脏，眼睛，内分泌系统，中枢和周围神经系统，平滑肌，骨骼和皮肤等[1]；其遗传方式为常染色体显性遗传，临床上主要分为两型：MD1、MD2；MD1包括成人型，先天型，早发型，晚发型；成人型，即经典型，临床上最常见[2]。关于DM1中枢神经系统病变的研究国内较少，本文就1例伴有核磁T2、FLAIR白质病变的DM1患者进行分析及文献复习，以提高广大同道对该病变的认识。

1 临床资料

患者，女，33岁。因“头痛、发热4 d”入院。患者缘于4 d前因受凉后出现头痛，以左侧颞部为著，呈波动性，伴恶心、呕吐，伴发热，体温最高达38.6℃，无寒战；既往剖宫产术后3个月；查体：体温 38.1℃ ,双肺叩清，呼吸音清，未闻及干湿性啰音。神清，记忆力、计算力差，四肢肌力5级，双侧Babinski’s 征可疑阳性，双划征（+），余神经系统查体未见异常。辅助检查；血常规、凝血常规、尿常规、便常规未见异常，生化全项：肌红蛋白：103.0 ng/mL、肌酸激酶：928.0 U/L、乳酸脱氢酶：281.0 U/L、低密度脂蛋白胆固醇：3.45 mmol/L；行头颅CT示：双侧基底节区及双额叶小片低密度、脑干可疑小片少低密度。脑电图示：广泛中度异常；腰椎穿刺术：测脑脊液压力为100 mmH2O，脑脊液生化：蛋白：0.40 g/L；脑脊液细胞学示：可见20个淋巴细胞、8个单核细胞、40个中性粒细胞、4个激活性单核细胞；自身免疫性脑炎抗体阴性；头MR平扫+增强：双侧额顶颞叶、左侧海马区可见多发斑片状、片状等/稍长T1长T2高FLAIR信号，边缘尚清，呈较对称性分布；双侧侧脑室周围可见晕状稍长T1长T2高FLAIR信号，建议遗传学检查，病灶未见强化 （图1 B）；SWI未见出血灶；蒙特利尔认知评估量表 （Montreal cognitive assessment，MoCA）：包括画钟实验、视空间与执行功能、命名、注意力、语言能力（重复、流畅性）、延迟回忆、定向力；其中视空间与执行功能重度失分（0/2）、画钟实验失分（2/3）、注意力失分（2/6）、语言能力里的重复能力重度失分（0/2）、抽象评分重度失分（0/2）、延迟回忆（4/5）和定向力（5/6）失分，评分为：17分（满分30分），患者为初中学历，≤19分为异常；简易智能精神状态检查量表（minimental state examination，MMSE）： 包括定向力、记忆力、注意力/计算力、回忆能力、语言能力（命名能力、复述能力、三步命令、阅读能力、书写能力、结构能力）；其中定向力失分（8/10）、计算力重度失分（0/5）、回忆能力失分（2/3）、语言能力中的三步命令和结构能力失分 （7/9），该患者评分为20分（总分30分），≤24分为异常；患者核磁颞极及外囊部位可见白质病变，伴有认知功能异常，伴有头痛，疑似患者为CADASIL，后追问患者家族史，患者诉家族中10人均伴有反应较差，行走不稳，握拳后手指不能伸直症状，症状均较患者本人差；其中有3人伴有白内障病史；患者育有2子，1子自出生不哭，且活动差，走路跌跤，存在持久握拳后手指不能伸直，目前8岁，家属诉自小智力差，目前仍未上学；家族中无卒中史，无偏头痛病史，家族成员发病较早，不符合CADASIL；再次查体发现患者双手大鱼际肌叩击后有肌球形成，查肌电图+神经传导速度：被检肌可见大量肌强直电位；左腓总神经复合肌肉动作电位波幅减低；眼科检查：双眼白内障；肌肉活检结果：HE染色可见肌束衣和肌内衣结缔组织和脂肪组织部分区域轻度增生，肌束内肌纤维部分区域排列较疏松，肌纤维大小不一，可见多数萎缩和少数肥大纤维，明显核内移和核袋（图1A），偶见肌纤维变性、肌分裂和肌再生；考虑患者为强直性肌营养不良，行基因检测：DMPK基因3′UTR区的CTG重复序列超过50次。综上最终诊断该患者为：强直性肌营养不良1型，家族为肌营养不良家系。

2 讨论

MD1由肌营养不良蛋白激酶基因（myotonic dystrophy protein kinase，DMPK）非翻译区的三核苷酸CTG异常重复所致；该基因位于染色体19 q35，其常见的异常重复序列为50～4000次；MD2由锌指蛋白9基因上的第一个内含子（zinc finger protein 9，ZNF9）中的核苷酸 CCTG异常重复所致。大量的数据表明DMPK的RNA包含着异常重复的CUG被保留在细胞核内，干扰了RNA的蛋白结合功能，从而导致了RNA的剪切异常。

DM1临床上主要表现为肌无力、肌萎缩、肌强直，其他系统的表现包括糖尿病、心脏病、周围神经病、秃顶、白内障等，本例患者经眼科检查伴有双眼白内障；白内障可为DM1患者早发的唯一症状[4]；但临床上的表现具有高度异质性，可从严重的，通常是致命的到无症状的遗传缺陷携带者；有研究显示，该病存在遗传早现现象[3]。文献中有报道强直性肌营养不良患者有类似中风样发作[5]，其与患者伴发的房颤相关[6]；KONZEN等[7]报告了1例临床及电生理缺乏肌强直表现的，最终经基因确诊的DM1患者；有文献研究结果表明男性的表现型比女性更严重[8]；也有研究认为CTG扩张的中断可能会导致更轻微的症状[9]。

图1 肌活检HE染色可见大量核内移及核袋形成（A白色箭头）；患者的家系图（B）调查患者家族18人中有10例伴有肌强直症状，其中2例已故（黑色箭头为先证者）

关于DM1的初步诊断主要依据临床症状：肌无力、肌萎缩、肌强直及电生理 （大量强直样电位），肌肉活检（明显的核内移）；最终确诊需行基因检测[10]。该患者临床上缺乏肌无力及肌萎缩表现，肌强直症状起初未引起患者本身及临床大夫的注意，加之患者伴有头痛及认知功能障碍，行头颅核磁显示双侧大脑半球大致对称皮层下白质病变，包括双侧颞极及右侧外囊、额叶、顶叶及枕叶、双侧侧脑室旁，影像学及临床上疑似CADASIL诊断，后追问家族史，患者诉家族中有认知功能障碍及肌强直、白内障的家族史，家族中无脑卒中、偏头痛病史，患者儿子发病较早，不符合CADASIL的发病年龄，给予患者肌电图、肌活检、基因检测检查后最终确诊为DM1。

图2 头颅MRI双侧颞叶可见多发片状长T2信号（A、B）；右侧外囊部位片状高FLAIR信号（C白色箭头）,双侧额、顶、颞叶、侧脑室旁大致对称的高 FLAIR 信号（D、E、F）

CADASIL是一种与缺血性卒中和痴呆相关的遗传性脑小血管病，其突变基因为Notch3。其最常见的临床表现为缺血性小卒中、短暂性脑缺血发作、认知功能异常、偏头痛等；本例患者影像学表现上疑似CADASIL，CADASIL头颅核磁上常表现为双侧颞极白质和皮层下深部白质的病变，2001年O’SULLIVAN等[11]的研究认为核磁 T2上颞前叶的高信号是CADASIL的一种影像学标志，称为O’Sullivan征，其对于CADASIL诊断的特异性和敏感性分别为90%和100%，研究认为其可能是由于扩大的血管周围间隙（PVS）、髓鞘的退化以及缺乏组织间质液的引流导致。除此之外，因CADASIL是Notch3基因突变所致，其突变产物聚集在颅内小血管平滑肌，因此常表现为颅内的微出血、脑萎缩、腔隙性梗死灶、扩大的血管周间隙，当核磁伴有上述表现时应该考虑CADASIL的诊断[12]，但灰质、白质的萎缩、脑室的扩大、扩张的血管周间隙常可出现于DM1患者中，并不具有特异性，而一些特征性的CADASIL核磁表现形式，例如在颞前叶[13]和外囊的长T2/FLAIR信号有时可出现在DM1中，因此当临床上表现不典型时，单从影像学上鉴别较为困难；两项意大利成人型DM1的系列研究显示66%～80.4%的患者表现为白质异常，其中颞前叶白质异常为39～44%[14-15]。在HYUNJIN等[16]的研究中显示颞前叶、顶枕叶、外囊、基底节区在DM1中的受累程度较CADASIL轻，另一方面外囊受累在DM1患者中发生率更低，大脑的微出血在DM1患者中没有被发现，而在CADASIL中的发生率为69%，因此微出血可能是影像学上两者的一个鉴别点；国内对于DM1颅内病变研究较少，其病变异质性较大，其中也常有伴有颅骨增厚的报告，其可能是DM1中枢性病变的一个影像学表现。

在DM1患者头核磁上颞叶或脑室周围白质异常的存在和严重程度与家族史和疾病持续时间有一定的联系，与CTG重复大小没有明确关联，这些发现表明，其他的遗传原因和/或未知的环境因素可能影响DM1患者病变的发生和严重程度[17]。

患有成人型DM1的患者会出现更多的大脑功能障碍，但是人们对神经症状的机制目前研究较少。有研究应用氢质子波谱成像（H-MRS）检测到1/3的DM1患者脑脊液中伴有乳酸的异常积累，这些DM1患者与没有乳酸积累的DM1患者相比，核磁上表现出相对较大的侧脑室和较小的灰质体积，以及较重的白质病变。一些证据表明，tau蛋白的异常磷酸化可能会干扰线粒体的功能[18]。异常磷酸化的tau蛋白的积累和白质缺血性损伤的综合作用可以解释在一些DM1患者脑脊液中乳酸的异常积累。伴有乳酸聚集的DM1患者显示出更高的白质病变和更严重的皮质萎缩，因此认为线粒体的功能异常在颅内病变中具有一定的作用。但是关于脑脊液乳酸水平、缺血性白质病变的严重程度和CTG扩张之间并没有明确的关系[19]。研究认为能量代谢的缺陷可能在影响DM1患者的多器官病理过程中发挥作用，并为提高这些患者能量代谢的治疗提供了理论依据[20]。

CADASIL与DM1在核磁共振成像上的表现有时可能是相似的，甚至可以表现出一些相似的症状，如认知功能障碍；关于DM1累及中枢性病变伴有认知功能障碍的国内研究较少，我们实验室之前确诊的DM1患者也未注意到中枢神经系统的病变[21]，因此通过对本例患者的学习，我们要注重DM1患者颅内病变情况，尤其当临床表现不典型，MRI上表现出双侧颞叶白质病变时，我们要想到DM1的可能，注重临床查体与实验室检查及影像学、基因检测的结合，以达到最终诊断，避免误诊。