核苷(酸)类似物抗HBV获得病毒学应答后生化学持续不应答临床分析

金宏慧 胡晨波 陈晓蓉 陆云飞 冯艳玲

核苷(酸)类似物(NA)抗HBV治疗能最大限度地长期抑制病毒复制，减轻肝脏炎症、坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及并发症发生。但在临床上仍然有一部分患者获得病毒学应答后，ALT仍然持续不能复常，随着治疗时间延长肝病进一步进展，甚至发展成肝硬化、肝癌。本研究旨在探讨CHB患者获得病毒学应答后生化学不应答导致肝病进展原因。

资料与方法

一、 病例选择

40例患者中女性29例，男性11例，平均年龄(55.4±11.0)岁，入选标准：①HBsAg 阳性>6个月；②抗病毒治疗前HBV DNA≥105IU/mL(HBeAg 阳性)或≥104IU/mL(HBeAg 阴性)，且ALT≥2正常值上限(ULN)；③经NA单用或联合治疗获得病毒学完全应答后1月生化学持续不应答。④NA 治疗至 HBV DNA 低于检测下限(<15 IU/mL)。排除标准：①出血倾向；②大量腹水；③血友病；④右侧腹腔或右侧膈下感染；⑤化脓性胆管炎；⑥肝周围化脓性感染；⑦肝包虫病；⑧肝血管瘤；⑨肝外梗阻性黄疸；⑩病态肥胖。本临床研究遵循《赫尔辛基宣言》(2000年版)和中国有关临床实验研究规范、法规。方案经南华医院伦理委员会讨论批准后执行。

二、检测方法

血清生化学指标检测试剂盒为上海执诚生物科技股份有限公司产品，血常规检测试剂盒由济南希森美康医用电子有限公司生产，HBVM、HBV DNA检测试剂盒由罗氏公司生产，HBV DNA<15 IU/mL。以上均严格按说明书规定进行测定。肝脏弹性硬度值测定采用瞬时弹性记录仪(Fibroscan),检测方法参照法国Echosens公司Fibroscan用户手册。

三、肝脏组织学检查

肝组织标本连续切片，苏木素一伊红(HE)和网状纤维染色。经2位或以上病理医师进行读片诊断。标本由上海公共卫生临床中心病理室进行炎症分级(G)和纤维化分级分期(S)，病理分级、分期及病理分度参照2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准，由复旦大学病理教研室会诊复读片。

五、统计分析

结 果

一、患者肝组织病理结果

40例患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH))14例，自身免疫性肝炎(AIH)9例，药物性肝炎(DILI)7例，原发性胆汁性胆管炎(PBC)3例，非特异性炎症5例，血色病1例，淀粉样变1例。

二、患者ALT、AKP、r-GT、肝脏弹性指标治疗前后比较

经过改善生活方式，调节免疫，避免肝损药物使用，结合保肝等治疗，ALT、AKP、r-GT、肝脏弹性硬度值指标水平均显著下降，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

讨 论

NA抗HBV治疗一般来说，在病毒学应答后1～2个月ALT就会恢复正常即获得生化学应答。但在临床上仍然有一部分患者在获得病毒学应答后，ALT仍然持续不能复常，这些患者往往最后发展成肝硬化、肝癌。因此对于这部分患者应尽早探明生化学持续不应答原因，以便指导治疗。

本研究结果发现，40例患者中有14例为NASH占35.0%，低于刘淑娥等[1]报道的69.23%，高于施军平等[2]报道的26.9%。郑黎黎等[3]研究认为，HBV可能通过HBX诱导LXR a (肝x受体)和FAS表达上调，参与HBV相关肝细胞脂肪变。HBX蛋白增强了LXR a的转录活性，在LXR a靶基因启动子上形成转录复合物，启动该基因转录，使SREBp-1和FAS表达上调，从而增加脂肪酸和三酰甘油合成[4]。因此，生化学持续不应答可能与HBV X蛋白(HBX)在肝细胞脂质代谢的作用有关。

本研究中，AIH 9例，PBC 3例。可能机制是HBV感染后通过宿主的免疫应答引起肝细胞损伤和破坏，尤其是细胞免疫应答，同时可通过多种途径损害免疫系统，破坏机体的免疫耐受性，诱发产生自身免疫反应，从而加重肝损伤，使病情迁延不愈。徐振华等[5]研究发现，CHB组的自身抗体总检出率为26.5%，各型抗体均有检出，自身抗体检出的多样性提示CHB的病理进程中可能存在复杂的自身免疫过程。王江滨等[6]研究发现，CHB时可出现抗核抗体(ANA)和抗平滑肌抗体(anti-SMA)等多种非特异性自身抗体，且与肝功能损害的程度有关，提示自身免疫反应可能参与CHB患者肝细胞损伤。

表1 40例患者ALT、AKP、γ-GT、肝脏弹性指标治疗前后比较(±s)

本研究病理检查结果最常见为NASH、其次为AIH和PBC，药物性肝炎、非特异性炎症、血色病、淀粉样变等。

临床工作中发现，合并NASH的CHB患者在抗病毒治疗过程中ALT复常率不佳，合并脂肪肝可能影响干扰素和拉米夫定的抗病毒疗效[7]。CHB合并脂肪肝后，两种肝脏损害因素叠加，可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌发生率进一步上升[8-10]。此外，CHB合并其他肝病不仅影响抗病毒疗效也还会导致肝病进一步进展，故在长期规范抗病毒治疗后获得病毒学应答但生化学持续不应答患者需考虑是否合并其他肝病，根据具体病因及时采取最佳治疗方案，阻止肝病进一步进展。本研究40例患者除1例血色病、1例淀粉样变外，14例NASH患者通过控制体重、科学锻炼及饮食同时保肝药物治疗，7例DILI患者停用一切可疑药物同时保肝药物治疗，9例AIH、3例PBC患者通过免疫调节等治疗，5例非特异性炎症保肝治疗，3月后复查，结果发现生化学、肝脏弹性硬度测定指标有显著好转。

综上所述，对于NA抗HBV获得病毒学应答后ALT持续不能复常者应探明是否合并其他导致肝病进展的病因，以便尽早给予必要的临床干预。本研究不足之处是病例数少，需大样本进一步临床验证。