口服葡萄糖耐量-胰岛素/C肽释放试验对慢性胰腺炎患者糖耐量异常的诊断价值

潘云 胡良皞 徐茂锦

1海军军医大学附属长海医院内分泌科，上海 200433；2海军军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433

胰腺内分泌功能不全是慢性胰腺炎(CP)常见的并发症[1-2]，主要表现为糖尿病(diabetes mellitus, DM)，不仅β细胞分泌胰岛素减少, 且α细胞分泌的胰高血糖素及PP细胞分泌的胰多肽均降低。多种拮抗激素生成的损失，肝糖原储备不足，碳水化合物吸收不良，疼痛导致的不规律饮食，外周胰岛素敏感性增加等导致CP继发的糖尿病的血糖波动幅度大，血糖控制困难，低血糖发生率较高，胰腺癌的发生风险也相对增加[3-4]。在CP患者中如何早期发现糖尿病，采取干预措施，对延缓疾病进展，减少各种糖尿病并发症的发生，甚至降低胰腺癌发生风险至关重要。本研究以临床常用且简便易行的口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test,OGTT)-胰岛素/C肽释放试验作为筛查手段，旨在早期发现CP相关性糖尿病和糖耐量减低(impaired glucose tolerance, IGT)，并通过分析不同糖代谢状态的CP患者的血糖、胰岛素、C肽变化特征，增强对CP内分泌功能不全的认识。

资料与方法

一、一般资料

收集2017年6月至2018年2月间上海长海医院消化内科收治的CP患者60例，其中男性44例，女性16例，平均(43±13)岁。纳入标准：(1)符合《慢性胰腺炎诊治指南》制定的CP诊断标准；(2)符合《美国糖尿病协会诊治指南》制定的糖代谢异常(包括糖尿病和糖耐量减低)诊断标准；(3)糖耐量异常发生在CP发病之后；(4)年龄18～65岁。排除标准：(1)CP发病前有1型糖尿病相关的自身免疫标记或酮症发作史；(2)CP急性发作；(3)有胰腺外伤、胰腺外科手术切除、胰腺先天畸形、胰腺肿瘤等疾病；(4)存在库欣综合征、肢端肥大征等内分泌疾病；(5)存在其他特殊类型的糖尿病；(6)孕妇；(7)拒绝参加本试验。记录患者年龄，性别，BMI，CP发病年龄，CP诊断年龄，CP病程，胰酶添加时间，有无脂肪泻和体重下降，是否合并胰腺假性囊肿、胆总管狭窄，是否抽烟、酗酒，是否行胰酶替代治疗、内镜治疗以及CP家族史。本研究经长海医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

二、OGTT-胰岛素/C肽释放试验检测及分组

患者禁食8 h以上，合并糖尿病者停止使用胰岛素或口服降糖药24 h以上，第2天清晨行OGTT-胰岛素/C肽释放试验，分别于0、30、60、120 min抽取静脉血检测血糖、胰岛素、C肽水平，并检测空腹糖化血红蛋白、抗胰岛素抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、血清淀粉酶(AMY)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平。根据病史及OGTT结果将CP患者分为CP糖耐量正常(CP-NGT)组(13例)、CP糖耐量减低(CP-IGT)组(15例)、CP合并新诊断糖尿病(CP-new-DM)组(15例)组及CP合并既往糖尿病(CP-history-DM)组(17例)。计算胰岛β细胞分泌指数(homeostasis model of assessment for β cell,HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model of assessment for insulin resistance index,HOMA-IR)、早期胰岛素分泌指数(△I30/△G30)、胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index composite,ISIcomp)、葡萄糖曲线下面积(glucose area under curve,GAUC)、C肽曲线下面积(C-peptide area under curve,C-PAUC)、胰岛素曲线下面积(insulin area under curve,INSAUC)，整体胰岛β细胞功能评估采用胰岛素分泌敏感性指数-2(insulin secretion sensitivity index 2,ISSI-2)。

三、统计学处理

结 果

一、OGTT-胰岛素/C肽释放试验检测早期诊断糖代谢异常情况

60例CP患者中既往无糖尿病病史43例，通过糖化血红蛋白或空腹血糖筛查新发现糖尿病4例，空腹血糖受损2例，糖代谢异常的检出率为14.0%；通过OGTT-胰岛素/C肽释放试验新发现糖尿病15例，糖耐量减低15例，糖代谢异常的检出率为69.8%。OGTT-胰岛素/C肽释放试验的糖代谢异常检出率较单纯糖化血红蛋白或空腹血糖筛查提高了55.8%。

二、不同糖代谢水平CP组的糖代谢及临床特征比较

CP-NGT组、CP-IGT组、CP-new-DM组、CP-history-DM组4组间患者糖化血红蛋白、HOMA-β、△I30/△G30、ISSI-2、GAUC、INSAUC、C-PAUC、年龄、性别、TG、CP发病年龄、CP诊断年龄、CP病程的差异均有统计学意义；CP-history-DM组的C-PAUC、HOMA-β水平低于其他3组，CP-new-DM组的△I30/△G30、ISSI-2水平低于CP-NGT组，差异均有统计学意义；4组间ISIcomp、HOMA-IR的差异无统计学意义(表1)。

三、不同糖代谢水平CP组的OGTT-胰岛素/C肽释放试验中血糖、胰岛素、C肽变化特征比较

CP-history-DM组血糖、胰岛素、C肽的分泌高峰均在120 min；CP-new-DM组、CP-IGT组血糖高峰在60 min，胰岛素、C肽分泌高峰在120 min；CP-NGT组血糖、胰岛素、C肽分泌高峰均在60 min(图1)。CP-history-DM组、CP-NGT组、CP-IGT组、CP-new-DM组C肽峰值较基线水平分别升高了4.1(3.4，4.4)、(6.1±2.2)、(6.4±2.5)、(6.8±3.8)倍，CP-history-DM组的升高低于其余3组，差异有统计学意义(P值均<0.05)。

讨 论

研究表明，26%～80%的CP患者最终会发展为糖尿病[5-6]。CP相关性糖尿病患者的血糖波动幅度大，控制困难，低血糖发生率较高，酮症酸中毒发生率虽比1型糖尿病低，但远期并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、外周血管病变的发生率与1型、2型糖尿病相当[7-8]。2012年Pancreas Fest指南[1]推荐，CP患者应该至少每年筛查1次糖尿病，无论空腹血糖还是糖化血红蛋白水平异常均应进一步行OGTT试验诊断。本研究结果显示， CP-NGT、CP-IGT和CP-new-DM组间糖化血红蛋白、空腹血糖水平的差异均无统计学意义，但OGTT-胰岛素/C肽释放试验对糖耐量异常的检出率较仅通过空腹血糖或糖化血红蛋白检测提高了55.8%，表明CP患者常规的空腹血糖及糖化血红蛋白筛查糖代谢异常漏诊率高，通过OGTT-胰岛素/C肽释放试验可以早期发现糖尿病和糖尿病前期，给患者预警，并为临床开展早期干预及治疗提供有效的帮助，有助于进一步减少糖尿病相关并发症的发生。

此外，CP-history-DM组的C肽分泌高峰延迟到120 min，升高的倍数低于其余3组，C-PAUC、HOMA-β也较其他3组降低，提示CP合并糖尿病患者可能存在胰岛素、C肽的缺乏。CP-new-DM组的30 min C肽水平低于CP-NGT组，△I30/△G30也偏低，表明CP相关性糖尿病群体患糖尿病的早期即存在胰岛素、C肽早期时相的分泌不足。Rachel等[9]研究也发现在CP患者中早期胰岛素分泌减少是早期糖耐量受损的重要原因，还有研究者提出炎症和胰腺环境的改变可能在病程早期引起β细胞功能障碍、β细胞逐渐丢失[10]，与本研究结果相符。而CP-IGT组与CP-NGT组的△I30/△G30、ISSI-2差异均无统计学意义，表明在未进展为糖尿病时期并无明显的胰岛素早期时相分泌不足，整体胰岛β细胞功能无明显差异，机体处于代偿状态，提示在CP相关性糖耐量减低的患者中早期合理干预能延缓甚至阻断其进展为糖尿病。

表1 不同糖代谢水平的CP患者糖代谢及临床特征比较

图1 不同糖代谢水平CP患者的血糖(1A)、胰岛素(1B)、C肽(1C)释放曲线

本研究不同糖代谢水平的4组患者间ISIcomp、HOMA-IR差异无统计学意义，这与目前国际上存在的研究结论[3,11]不一致，分析可能是样本量比较少，存在选择偏倚，各组间CP的病程、糖尿病病程存在差异等，另外CP患者还可能存在肝胰岛素抵抗，目前比较认可的HOMA-IR在CP患者中不能很好地反应肝细胞胰岛素抵抗，这些尚需要进一步研究证实。

Alyass等[12]、Abdul-Ghani等[13]研究发现OGTT 60 min血糖与糖尿病的发生有很好的相关性。本研究也发现CP-NGT组、CP-IGT组、CP-new-DM组的OGTT血糖曲线的高峰均在60 min，CP-new-DM组的60 min血糖高于其他2组，差异有统计学意义。因此在临床工作中，若患者不愿意等待，亦可尝试测定服糖后60 min血糖，以期早期发现、诊断并积极干预糖尿病进展。但目前《美国糖尿病协会诊治指南》推荐的糖尿病的诊断标准基于空腹及OGTT 120 min血糖，并没有把OGTT 60 min血糖作为糖尿病的诊断标准，对于OGTT 60 min血糖能否作为糖耐量异常的预测因子尚需要更多的研究证实。

本研究是横断面的小样本量研究，由于疾病的病因及病程的变异性，本研究的结论有待组间样本量进行证实。此外，本研究也观察到CP相关性糖尿病群体早期存在胰岛素早期时相分泌不足的情况，对处于CP发展为糖尿病过渡期的患者进一步了解胰腺内分泌功能的早期改变也是下一步努力的方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突