年轻膀胱癌患者50例临床及病理特征分析

李新新,毕建斌

(中国医科大学附属第一医院泌尿外科,辽宁沈阳 110001)

膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤之一,据统计在中国膀胱癌发病人口标准化率为3.03/10万,在男性中排位第七,在女性中排名十位之后[1]。目前虽然膀胱癌的致病危险因素以及治疗方式已经研究得非常深入,但在年轻人膀胱癌生物学行为及预后方面,不同的研究仍存在较大的差异。之前研究对于年轻人年龄的定义标准不尽相同,年龄值处于20～40岁之间。年轻人年龄定义的不一致导致在不同研究中临床病理特征方面存在较大差异。此外年轻人膀胱癌的发病率较低,大多数研究纳入的患者数较少,本研究将年轻人年龄上限值定为30岁并系统回顾了我院30岁以下膀胱癌患者临床病理特征及其预后。

1 资料与方法

本研究回顾分析了中国医科大学附属第一医院2007年9月至2016年9月收治的50例30岁以下膀胱癌患者的病例资料。着重系统整理了患者的病理资料,包括肿瘤的类型、分期、分级以及其他病理特征。肿瘤分级采用2004 World Health Organization Classification System,分期采用2010年美国癌症分期系统联合委员会(American Joint Committee On Cancer Staging System,AJCC)。同时我们还收集了患者的吸烟、用药病史、肿瘤的治疗及临床结果。肿瘤复发定义为术后在原位或其他位置出现新的膀胱移行上皮肿瘤。

1.1 临床资料本研究共收集到50例患者信息,其中男性34例,女性16例；男女比为2.125∶1。年龄12～30岁,平均(27.70±0.82)岁。其中小于20岁6例,20～25岁12例,26～30岁32例。病程2周至6个月不等。24例存在不同程度的肉眼血尿,3例存在尿路刺激征,1例尿路感染,其余均为健康体检发现。入院后所有患者均检查泌尿系超声、盆腔CT、膀胱镜及IVP,其中45例患者(90%)检查泌尿系超声提示胱内低回声占位,16例(32%)检查盆腔CT提示膀胱占位病变。IVP检查提示所有患者肾脏及输尿管均未见异常,但其中10例(20%)可见膀胱壁局部充盈缺损,显示存在膀胱占位。膀胱镜检查均发现肿物：42例单发，8例多发,其中2例患者肿物数目大于5个。肿瘤位于侧壁24例,其中左侧壁14例,右侧壁10例；顶壁4例；膀胱颈7例；三角区7例；多发者8例。这些病例中有30例可以获得既往病史资料,其中26例有吸烟习惯,吸烟史2～5年,平均每日吸烟10支左右。3例有膀胱癌家族史。

1.2 治疗方式非肌层浸润性膀胱癌患者均行经尿道膀胱肿瘤电切术,术后接受规律膀胱灌注化疗,药物以蒽环类药物为主。所有患者前2年每3个月行膀胱镜检查,第3年开始每6个月1次,第5年开始每年1次。肌层浸润性膀胱癌患者根据肿瘤分期在电切术后再接受根治性膀胱切除、放疗、化疗或综合治疗。

2 结 果

2.1 病理结果所有患者术后病理回报均为尿路上皮癌。非肌层浸润性尿路上皮癌患者共44例,10例为低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤(papillary urothelial neoplasm of low malignant potential,PUNLMP),27例为低级别乳头状尿路上皮癌(low-grade papillary urothelial carcinoma，LGPUC),7例为高级别尿路上皮癌(high-grade papillary urothelial carcinoma,noninvasive,HGPUC)。肌层浸润性尿路上皮癌(high-grade invasive urothelial carcinoma,INVUC)共6例,其中侵及肌层5例(浅肌层4例,深肌层1例),侵及膀胱周围组织1例,无盆壁及子宫、阴道、前列腺及直肠浸润。临床分期为Ta 6例,T1 38例,T2a 4例,T2b1例,T3期1例,T4期0例。其中浅表性膀胱肿瘤共44例,占本组患者的80%。尿路上皮肿瘤患者中年龄和肿瘤类型的分布见表1。

表1 尿路上皮肿瘤患者中年龄和肿瘤类型的构成比分布[例数(%)]

PUNLMP:低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤；LGPUC:低级别乳头状尿路上皮癌；HGPUC：高级别乳头状尿路上皮癌；INVUC:浸润性尿路上皮癌。

2.2 随访资料本研究50例患者均获得随访,随访时间为16～78个月不等,平均随访时间为40个月。表2展示了年轻尿路上皮肿瘤患者的预后信息。非肌层浸润性尿路上皮癌患者首次均行经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral bladder tumer resection,TURBT)治疗,术后均行膀胱灌注化疗。需要补充说明的是低级别尿路上皮癌患者中10例存在局部复发(7例复发1次,2例复发2次,1例复发4次),且复发高峰期为初次术后6～12个月,此时期复发的患者为8例,复发1～2次的患者后再行TURBT,复发4次的患者后行根治性膀胱全切术；高级别尿路上皮癌患者2例侵及肌层(1例行根治手术,存活至今；未行根治手术者死亡)。侵及膀胱周围组织的1例患者,虽行根治手术,但术后发生远处转移,于术后16个月死亡。7例初次或者复发进展后接受过膀胱全切尿流改道的患者中,据家属描述有4例患者存在不同程度的心境低落及焦虑。

表2 年轻尿路上皮肿瘤患者的预后[例(%)]

PUNLMP:低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤；LGPUC:低级别乳头状尿路上皮癌；HGPUC：高级别乳头状尿路上皮癌；INVLP：尿路上皮癌侵及黏膜固有层(urothelial carcinoma invading the lamina propria)；INVMP：尿路上皮癌侵及肌层(urothelial carcinoma invading the muscularis propria);INVPS：尿路上皮癌侵及膀胱周围软组织(urothelial carcinoma invading the perivesical soft tissue)。

3 讨 论

膀胱癌的主要发病人群为中老年人,45岁以前的发病率处于较低水平,之后逐渐上升。中位发病年龄男性为69岁,女性为71岁,统计数据显示男女比为3∶1[1]。膀胱癌在年轻人中的发病水平比较低,但也会因年轻人年龄定义的差异而有所差距。据报道40岁以下年轻人中膀胱癌的发病率为1.0%～2.4%,但小于20岁的发病率仅为0.1%～0.4%[2]。在本研究中,所有患者初次诊断膀胱癌的年纪均小于30岁,男女比为2.125∶1,性别比例与中老年人相比稍有降低。26～30岁之间的膀胱癌患者最多,共32例(64%)；20～25岁12例(24%)；小于20岁6例(12%)。

总体来说年轻膀胱癌患者病理分级及分期较好,多数为单发、低分级、乳头状肿瘤。PANER等[1]汇总了282例年轻膀胱癌患者病例资料,并按<20岁、20～<30岁及30～40岁分为3组,统计结果显示在<20岁及20～<30岁患者组中95%为低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤(PUNLMP)或低级别尿路上皮癌(LGPUC),而30～40岁组80%为低级别,20%为高级别。并且随年龄分组的递增,Grade1移行上皮癌的发病率在降低而Grade2、3却在增加。在30～40岁组中有12.7%的患者为Grade3,但未在<20岁患者组发现此分级的患者。STANTON等[3]研究发现,在其观测的59例<30岁年轻人膀胱癌病例中,<20岁的患者(17例)均为PUNLMP或LGPUC,而20～<30岁患者组却有31%为高级别。在低分级病例中,PUNLMP复发率较高,但进展为更高分级及分期的能力较弱,因此PUNLMP与LGPUC在临床特征方面有差异[4]。ALANEE等[5]从SEER数据库检索到的1973～2003年140例年龄小于18岁的患者中PUNLMP为50.7%。在本研究中10例(20%)为PUNLMP,27例(54%)为LGPUC,7例(14%)为HGPUC,其中<20岁的6例患者中有5例为PUNLMP,低分级患者占74%,与先前研究相比所占比例相对较低。

研究显示,年轻人膀胱癌往往比老年人预后更好。TELLI等[6]对比了56例40岁以下(44.6%为30岁以下)和112例大于40岁的膀胱癌患者肿瘤特点及预后发现,在肿瘤直径<3 cm,PUNLMP,低级别肿瘤,以及复发率等方面两组差异显著(百分比对比分别为89%vs.61%、28%vs.16%、64%vs. 49%,30%vs47%),年轻组17例(30%)复发,12例进展为高级别,而老年组53例(47%)复发,26例进展为高级别。在生存率方面,5年总生存率之比为100%vs.88.1%,无复发生存率及无进展生存率无明显差别。年龄与膀胱癌的复发密切相关,WEN等[7]研究发现在42例年龄小于40岁分期大于pT2的患者中,有3例(7.1%)复发,与之形成对比的是在44例年龄大于60岁的患者中17例(38.6%)复发。另有研究报道[8],23例年龄小于20岁的尿路上皮肿瘤的患者,中位随访4.5年,全部存活。但YOSSEPOWITH等[9]研究发现对于浅表膀胱癌患者,年轻组(平均年龄34.6岁)与老年组(平均年龄65.3岁)预后无明显差别。但此研究纳入较多30～40岁患者,处于该年龄段患者往往与老年患者在肿瘤的分期及分级方面更加相似,与小于30岁患者差异较大[10]。在本研究中29例患者存活无复发,其中包括10例低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤,17例低级别尿路上皮癌,其余2例为高级别。因此年轻人膀胱癌预后一般较良好,尤其是小于20岁的患者,但随年龄增加,预后逐渐变差。

年轻人膀胱癌的病理诊断并不困难,但因其发病率低,临床症状不明显,所以在诊断过程中存在不同程度的耽误与延迟。本组资料中,44%的患者是通过健康体检方式发现膀胱内占位性病变,进一步检查明确为膀胱移行细胞癌,由此可见健康筛查对于年轻人也具有十分重要的作用。在膀胱移行细胞癌始发症状中,血尿是最常见的主诉症状,特别是镜下血尿的患者更需引起临床医生的重视,并加以鉴别。泌尿系超声和膀胱镜检查是诊断膀胱移行细胞癌最重要的两种手段,简便易行,非常适合于膀胱癌的初筛。然而,年轻患者对膀胱镜检查常有恐惧和抵触情绪,可能延迟诊断的时间,需要加强宣教工作。膀胱镜对于20岁以下患者的尿道损伤较大,且常需在全麻下方能进行,因此只有当B超及尿常规有异常时才考虑行膀胱镜检查,对20岁以上者可采用膀胱镜作为检查的常规手段。另外,膀胱刺激征也是膀胱癌常见症状,其出现与膀胱肿瘤的部位及大小有关。因年轻膀胱癌患者多为低度恶性潜能乳头状瘤及低级别尿路上皮癌,尿脱落细胞学检查敏感性较低,诊断价值有限[11]。

虽然在小于30岁的患者中高级别尿路上皮癌频繁复发,但浸润性膀胱癌相对少见。对于肌层浸润性膀胱癌,根治性膀胱全切术依然是最主要的治疗手段。对于此年龄段行此手术的患者,术后生活质量问题显得尤为突出和迫切。因此应尽量尝试保留神经的术式,必须尽最大努力保留患者性功能,部分患者仍有生育要求,在原位新膀胱及完全尿控的前提下,尽量保持解剖意义上的完整性,这对于年轻患者术后的心理建设有重要作用[12]。研究报道采用焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)对年轻膀胱癌患者焦虑和抑郁状态进行动态评估,入院后健康教育前膀胱癌年轻患者焦虑和抑郁状态明显,SAS、ADS量表评分均显著高于所选健康人群[13]。将患者随机分为对照组与观察组,在术前3～4 d对照组常规口头宣教相关内容。而观察组则明确教育主体为患者和家属,并对相关知识点根据临床情况,有对象侧重进行宣教,以及心理状态评估和心理疏导,尽量通过有效沟通,消除患者和家属的心理压力及缓解不良情绪,结果表明观察组生活质量处于逐渐上升的状态,且在术后2 d就显著高于对照组,出院后2个月观察组患者生活质量恢复明显。

TURBT联合放化疗被称为三联疗法(trimodality therapy,TMT)是目前临床应用和研究最多的保留膀胱的治疗方法。较常用的方案为非连续方案即最大化TURBT后行诱导放化疗,结束后再次行膀胱镜活检评估治疗状况,活检阴性则继续进行巩固放化疗,如活检阳性则行根治术。TMT治疗平均有效率为73%,5年肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival,CSS)为50%～ 82%,总生存率(overall survival,OS)为36%～74%[14]。另有研究称临床分期T2期对诱导放化疗完全有效且无肾盂积水者可予以TMT保留膀胱[15]。以往研究所纳入的患者年龄差异较大,多数为老年患者。而年龄小于30岁的膀胱癌患者,因其年龄较轻,机体各脏器功能较好,对于放化疗的耐受性相对老年人要好,故可尝试对年轻患者行保留膀胱综合治疗,提高患者生活质量。

诸多研究表明生活及环境因素会导致膀胱癌发病。职业接触是老年患者尿路上皮肿瘤的一个已知危险因素,但其在小于30岁年轻患者中的作用并不明确。因为此年龄段患者从业时间相对较短,小于20岁的患者职业暴露的机会就更加微小[3]。而吸烟是众所周知导致膀胱癌的另一个重要危险因素。FINE等[8]报告,在23例小于20岁患者中,仅有1例有吸烟史。STATON等[3]研究报告,在36例小于30岁患者中,21例(58%)吸烟史长短各不相同。另有研究称,在小于40岁的50例患者中,小于30岁年龄段有吸烟史的患者占63%,31～40岁年龄段则占本年龄段患者数目的96%[10]。而在本组患者中,共有26例(52%)患者有吸烟史,这提示吸烟在年轻人膀胱癌的发病过程有重要影响。考虑到患者的病史、吸烟量及持续时间,与年龄较大的患者相比,吸烟对于20岁以下的患者的影响可能是各年龄段最小的。

本研究结果表明,年龄处于30岁以下的患者绝大多数为非浸润性,低级别尿路上皮肿瘤。虽然有部分患者肿瘤局部复发,但总体预后良好。而浸润性高级别尿路上皮癌的患者因肿瘤侵袭转移预后较差,多最终死亡。对于行膀胱全切的年轻患者,应选择对患者生存质量影响相对较小的手术术式,并重视其术后心理建设。在手术方式选择方面非肌层浸润性尿路上皮癌患者首次均行TURBT治疗,术后均行膀胱灌注化疗。如肿瘤复发,则再根据其复发肿瘤的恶性程度决定是否再次行TURBT。在肌层浸润性尿路上皮癌患者中,根据肿瘤的大小、位置、浸润深度,决定行膀胱部分切除或者膀胱全切术。