心房颤动冷冻球囊消融术中采用低激活全血凝固时间目标值的安全性

高鹏 林文华 邸成业

随着冷冻球囊消融(CBA)技术的不断进步，CBA在心房颤动(简称房颤)中的应用逐渐增多，2016年发表的FIRE AND ICE试验证实了CBA在阵发性房颤治疗的安全性以及有效性方面不劣于射频消融(RFCA)[1]。2017年房颤导管和外科专家消融共识[2]未区分RFCA与CBA抗凝策略的不同，因此推荐CBA术中激活全血凝固时间(ACT)应>300 s。RFCA术中心房组织为点对点损伤，组织损伤缺乏完整性，由于其RFCA的特性使得消融导管头端易形成血痂，RFCA多数采用两次穿间隔技术，而CBA手术过程中无血痂形成风险，采用单次穿间隔技术，由此推断CBA手术过程中ACT值低于RFCA是合理的[3]。CBA术中ACT<300 s是否安全有待研究。笔者对此做一探索。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 前瞻性纳入2016年12月至2018年6月诊断为房颤行CBA的患者155例。男性87例，占56.1%，40%为持续性房颤。术前随机分为A组(房间隔穿刺后予以负荷剂量的普通肝素75 U/Kg，ACT维持在250～300 s)及B组(负荷剂量的普通肝素100 U/Kg，ACT维持在300～350 s)。另外根据性别分为男性组、女性组。阵发性房颤：房颤持续时间在7天以内，可自行终止。持续性房颤：房颤持续时间大于7天，通常需要药物复律或者电转复。排除标准：中重度瓣膜性心脏病；左心房(LA)血栓；甲状腺功能异常；有抗凝禁忌证；造影剂过敏；左室射血分数(LVEF)小于0.50。

1.2术前准备及抗凝 所有患者入院后行经胸超声心动图检查，主要记录患者的左房直径(LAD)、左室舒张末内径、LVEF及排除瓣膜性心脏病。术前48 h内(一般为手术当天)行经食管超声心动图，排除LA血栓。术前48 h内行LA及肺静脉(PV)计算机断层成像(CT)重建，评估左房解剖结构、PV走形并测量PV直径。入院后立即予以新型抗凝药(达比加群/利伐沙班)，手术当天晨起停用[2]。

1.3CBA手术操作[4]使用右侧股静脉放置CBA导管(预先使用10F股静脉鞘)，使用左侧股静脉放置四极电极(7F股静脉鞘)及可调弯十极冠状窦电极(6F股静脉鞘)。股静脉穿刺成功放置股静脉鞘前，采用分步扩张，以5、6、7F股静脉鞘管依次扩张穿刺部位，排除穿刺时勿穿股动脉。8.5F房间隔穿刺鞘及BRK-1房间隔穿刺针单次穿房间隔。房间隔穿刺成功，根据患者术前分组情况立即予以负荷剂量的肝素。记录肝素时间，每隔15 min测量ACT一次(ACT测量仪为HEMOCHRON，ITC公司，美国)，根据ACT值决定是否追加肝素及用量(首次肝素负荷后若ACT在目标范围以内或者高于目标值则不追加肝素，ACT低于目标值酌情追加肝素1 000～2 000 u，15 min后测量ACT值，根据分组及ACT值决定是否追加肝素)。房间隔穿刺成功后行LA造影，进一步评估LA解剖及PV走形。LA造影结束后交换CBA消融长鞘，使用1∶1肝素盐水以50 ml/h持续冲洗CBA消融长鞘。后经消融长鞘放置冷冻球囊及Achieve电极于靶静脉前庭部位。CBA消融顺序按照左上、左下、右下、右上PV，手术仅隔离PV，对LA其他部位不予干预。Achieve实时记录PV电位隔离(PVI)及PV隔离时间(TTI)。TTI<30 s，冷冻时间为2 min；TTI 30～60 s，冷冻时间为3 min；TTI>60 s，冷冻时间为3 min，冷冻2次。行右侧PV冷冻消融时，将4极电极放置上腔静脉以1 500 ms起搏监测隔神经，避免隔神经损伤。若反复CBA不能导致PV电隔离，则换用射频消融导管。

1.4术后管理 手术结束后拔除股静脉鞘管，压迫穿刺处10 min，使用弹力绷带加压包扎，患者双下肢制动4 h，卧床6 h。术后12 h撤除弹力绷带。术后3～5 h开启口服抗凝治疗。所有患者口服抗凝剂及抗心律失常药物至少3个月，是否进一步口服抗凝剂根据患者CHA2DS2-VASc评分。

1.5观察比较内容 记录患者的临床资料，包括性别、年龄、体重指数(BMI)、高血压病史、糖尿病病史、脑卒中病史、血管疾病病史以及吸烟、饮酒史。记录患者术中及住院期间及出院一个月内出血及缺血事件。缺血事件包括：短暂脑缺血发作(TIA)及缺血性脑卒中。穿刺部位出血定义为术后12 h撤除弹力绷带后，仍见穿刺部位出血、渗血需要再次包扎处理。出血事件分为“小出血”及“大出血”事件。“小出血”事件包括股静脉穿刺部位出血、其他部位出血(如口腔出血、穿刺部位以外的皮肤黏膜出血等)、股静脉穿刺部位血肿、动静脉瘘、假性动脉瘤。“大出血”事件定义为因出血导致的缺血事件发生需再次入院治疗，如介入治疗或者外科治疗。包括：出血性脑卒中、腹膜后血肿；因股静脉穿刺部位出血、血肿、假性动脉瘤；动静瘘导致的贫血、输血。比较A、B两组患者术中及住院期间穿刺部位出血、其他部位出血、穿刺部位血肿、假性动脉瘤的发生情况。随访观察一个月，比较两组患者其他部位迟发出血、穿刺部位迟发血肿、假性动脉瘤、贫血、输血及TIA发生。经性别分组后，比较男、女两组患者在肝素总量、ACT达标率、穿刺时间、LA操作时间、总操作时间以及缺血事件(住院期间TIA、随访TIA)及出血事件(穿刺部位出血、假性动脉瘤、随访迟发血肿)发生。ACT达标率为术中测得ACT值在目标范围内的次数占全部测量ACT值的比率。

2 结果

共计155例患者入组，共计对631支PV进行CBA。7例患者的肺静脉CBA失败，使用射频消融导管补点成功，CBA即刻成功率为95.5%。

2.1两组临床基线资料比较 两组患者在性别构成、年龄、BMI、血肌酐、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、房颤病程、LVEF、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟饮酒史、TIA/脑卒中病史、血管疾病病史、房颤类型及口服抗凝剂方面无差异。见表1。

表1 患者基本信息

注：BMI=体重指数；LVEF=左室射血分数，LAD=左房内径，TIA=短暂性脑缺血发作。括号内为百分数

2.2住院期间出血及缺血事件 B组股静脉穿刺部位出血的发生率明显升高(P<0.05)，其他部位出血事件发生率两组无差异(P>0.05)。股静脉穿刺部位血肿发生率两组无差异。住院期间B组有一例患者发生假性动脉瘤。见表2。

表2 住院期间并发症资料

注：括号内为百分数。与A组比较，*P<0.05

2.3出院一个月内出血及缺血事件比较 出院后一个月，两组均未发生穿刺部位迟发出血、动静脉瘘、心脏积液、脑卒中。各有一例患者发生其他部位迟发出血及TIA。有2例患者(均为B组)半个月内复查血常规显示贫血(较入院时血红蛋白下降20%以上)，考虑与右侧股静脉穿刺部位迟发血肿相关。一例患者为轻度贫血(90 g/l)，入院观察后血红蛋白恢复正常，未行进一步检查明确血肿原因。另一例患者超声证实为假性动脉瘤入院后手法压迫后效果不佳，最后在超声指引下注射凝血酶成功，此例患者由于严重贫血(55 g/l)发生，最终接受输血治疗。

2.4性别分组后手术相关的资料 女性患者除体重低于男性患者外[(69.2±11.1)kg vs (81.4±12.3) kg,P<0.05],其它一般临床资料无差异。在LA操作时间及总操作时间相近的情况下，女性较男性在较低剂量的肝素总量上有高一些的ACT达标率。 两组患者在出血及缺血并发症发生率上无区别。见表3。

表3 性别分组后手术相关资料及随访并发症

注：括号内为百分数。与女性比较，*P<0.05

3 讨论

虽然指南及专家共识建议了房颤术前、术中及术后的抗凝治疗的策略[2]，但目前围手术期抗凝策略多数为个体化，多数中心采用经验性抗凝。笔者通过前瞻性随机对照研究，与专家共识推荐的CBA术中ACT>300 s相比，维持术中ACT于250～300 s并未增加缺血事件的发作。国内经验性抗凝治疗策略下，房颤消融10年回顾性分析显示术后血栓栓塞发生率为0.55%[5]。国外的多中心数据分析后为血栓栓塞发生率为0.23%[6]。笔者在CBA时应用的抗凝策略为入院后立即口服新型抗凝药，手术当天停用，术中规律监测ACT，术后3～5 h恢复口服抗凝剂治疗。围手术期缺血事件发生率较低的原因可能与ACT规律监测及新型口服抗凝剂应用相关[7]。经验性抗凝的不足在于术中未规律监测ACT，存在ACT达标率低甚至ACT全程不达标的情况。许多研究已经证实了新型口服抗凝剂在CBA术中的安全性[8-10]。维持术中ACT在高的水平(>300 s)增加了穿刺部位皮肤黏膜出血的风险(13.0% vs 1.3%，P<0.05)。Bernelli等[11]研究显示，术中ACT升高增加穿刺部位出血及手术相关的大出血事件。经性别分组后研究显示，男性与女性在手术并发症发生率上无差异。两组在手术操作时间及左房操作时间上无差异，术中ACT达标率两者无差异，但在肝素总量上，女性明显少于男性。女性患者除体重低于男性外，其它临床资料无差异。笔者根据患者体重决定肝素负荷量的方案，考虑与男性体重大于女性相关(P<0.05)。B组较A组在穿刺部位出血发生率上明显增加，考虑原因为B组肝素负荷量根据100U/Kg，在体重无差异(P>0.05)的前提下，B组肝素应用量多于A组相关。Campbell等[12]研究显示，在予以相同负荷剂量的肝素后，女性患者ACT值高于男性，在达到完全肝素化水平后，女性总体肝素量少于男性，且监测发现女性平均ACT值高于男性。笔者的研究与上述研究有一致性，虽然性别分组后两组在出血及缺血并发症上无差异，但CBA术中在肝素化时除了体重外，还应当将性别纳入考虑。在本研究中，动静脉瘘的发生率为0，假性动脉瘤的发生率为0.6%，在冷冻球囊鞘管为15F的前提下，低于文献报道发生率[13-14]。考虑可能与股静脉穿刺处使用分部扩张技术有关。

本研究为单中心研究，小样本量，短期观察。在观察缺血事件发生时，仅记录了症状性缺血事件的发生，未应用心腔内超声及MRI/CT评估，可能低估了缺血事件的发生率，尤其是无症状性脑缺血事件。一项荟萃分析显示，CBA相关的无症状性脑血管事件的发生率为12.5%[15]。未来需要扩大样本量以及应用相应的辅助检查后做进一步评估。