MACC1蛋白与胃癌临床病理学特征相关性的meta分析

向娟娟 成浩 周琳翔

【摘 要】目的：研究結肠癌转移相关基因1（ metastasis-associated incolon cancer-1，MACC1）与胃癌临床病理的相关性。方法：通过检索 PubMed 、Embase 、Cochrane Library 、web of science和中文数据库CNKI、VIP、WanFang Data，搜集所有已发表的关于胃癌患者组织中MACC1蛋白表达与临床病理学参数的相关性研究。截止时间为：2018年2月。应用 RevMan5.33和stata 软件进行分析MACC1蛋白与胃癌的临床病理特征的关系，采用比值比（OR）和95%可信区间（CI），评价MACC1与胃癌临床病理特征的关联强度，并对研究文献进行异质性检验和偏倚评估。结果：共纳入11篇相关文章，收集病理组共1208例以及正常组织1115例。Meta分析研究结果显示：胃癌组织中MACC1阳性表达明显高于正常组织{OR =11.840，95%CI（7.664，18.292），P=0.00001}.此外MACC1阳性表达与胃癌浸润深度{OR 0.441，95%CI（0.274，0.707），P=0.011}、分化程度{OR 0.339，95%CI（0.245，0.470），P<0.00001}、TNM分期{OR=0.310，95%CI（0.238，0.404），P<0.00001}，有无淋巴转移{OR=4.236，95%CI（3.253，5，515），P<0.00001}，远处转移{OR=2.291，95%CI（1.067，4.919），P=0.033}密切相关;而与性别{OR 1.138，95%CI（0.86，1.493），P=0.349}、肿瘤生长部位{OR 0.91，95%CI（0.65，1.29），P=0.61}无关。结论：胃癌组织中MACC1阳性表达高于正常组织，且MACC1与胃癌的浸润深度、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、远处转移、密切相关，可作为胃癌诊断和预后评估的分子标志物之一。

【关键词】MACC1蛋白;胃癌;Meta分析

Abstract OBJECTIVE：To study the relationship between metastasis-associated in colon cancer-1 （MACC1） expression and clinicopathological features of gastric cancer. METHODS：All eligible studies regarding the association of MACC1 protein expression with clini‐copathological features in patients with gastric cancer were retrieved from PubMed，Embase，Cochrane Library，web of science， and Chinese publication banks including CNKl， VIP， WanFang Data， up to February 2018.The Meta-analysis was performed using RevMan 5.33 and Stata software to analyze the relationship between MACC1 protein and clinicopathological characteristics of gastric cancer. The odds ratio（OR） and 95% confidence interval（CI） were used to evaluate the correlation intensity.RESULTS： A total of 12 articles containing 1208tumor tissues，1115 normal control tissue were ultimately included for this Meta‐analysis .Our findings revealed that the expression of MACC1 protein was significantly increased in gastric cancer specimen compared to that in normal tissues {OR =11.840，95%CI（7.664，18.292），P=0.00001}.In addition，MACC1 protein was also found to be significantly associated with degree of differentiation{OR 0.339，95%CI（0.245，0.470），P<0.00001}， invasion depth of gastric cancer{OR 0.441，95%CI（0.274，0.707），P=0.011}， TNM Stage {OR=0.310，95%CI（0.238，0.404），P<0.00001}， lymph node metastasis {OR=4.236，95%CI（3.253，5，515），P<0.00001}， distant metastasis {OR=2.291，95%CI（1.067，4.919），P=0.033}. However， sex {1.138，95%CI（0.86，1.493），P=0.349}， tumor location{OR 0.91，95%CI（0.65，1.29），P=0.61}are not found in association with MACC1 level.CONCLUSION： MACC1 expression might have strong associated with invasion depth of gastric cancer， degree of differentiation，TNM Stage，lymph node metastasis，distant metastasis. Based on the results shown above， we expect MACC1 may serve as one of a molecular marker for diagnosis and prognostic evaluation of gastric cancer.

Key words： MACC1; Gastric cancer;Meta-analysis

【中图分类号】 R735.3

【文献标识码】 A【文章编号】 1672-3783（2019）04-03-001-01

胃癌是全球重大公共卫生问题，中国每年胃癌死亡率占全球胃癌总死亡人数的40%以上[1]。發现有价值的肿瘤标志物对胃癌的早期诊断及治疗至关重要。结肠癌转移相关基因1（MACC1） 位于7号染色体的位置 7p21.1， 最初发现的基因组范围内的表达分析在原发性和转移性结肠癌[2-3]。该基因促进肿瘤细胞增殖，浸润以及转移，是诊断结肠癌以及预测结肠癌患者无病生存期的指标之一，越来越多的研究证明MACC1与多种实体瘤的发生及进展密切相关，如胰腺癌[4]，肝癌[5]，卵巢癌[6]等，其中也包括胃癌[7]。最近研究发现MACC 1可能参与胃癌血管的生长、淋巴管生成和转移[8-10]，

与胃癌的发生、发展以及临床病理特征关系密切。由于各文献样本大小、文献质量差异，MACC1在胃癌中的表达及其与胃癌的临床病理特征的关系尚无确切结论。本研究通过Meta 分析全面系统地评价了 MACC1 蛋白与胃癌患者临床病理学特征的关联性，以期为胃癌的早期诊断及个体化治疗提供更准确可信的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索国内中文数据库分别为：中国知网、万方数据库、维普数据库以及中国生物医学文献数据库;国外英文数据库分别为：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、web of science。截止时间为2018年2月，使用的检索词包括“gastric cancer/carcinoma/neoplasm”，“MACC1”“metastasis-associated incolon cancer 1”;“胃癌”、“胃肿瘤”、“结肠癌相关转移基因1”。

1.2 文献纳入标准

1）关于MACC1在胃癌中表达以及临床意义的研究;2）通过病理诊断确诊为胃癌;3）未合并其他恶性肿瘤或者胃癌复发后再次手术者，临床病理资料完整，术前未行放化疗及其他抗肿瘤治疗;4）胃癌组织中检测MACC1的表达其中包括石蜡包埋以及福尔马林固定的肿瘤组织标本;5）提供临床病理因素等相关资料。排除标准：1）基于动物系、体外实验以及分子实验;2）重复文献;3）无原始数据的综述;4）文章中无病理因素。

1.3 文献筛选与提取

由2名评价员独立按照预先制定的纳入和排除标准进行文献筛选，提取信息并进行交叉核对，对于意见不一致时通过协商讨论解决。提取文章中的基本信息（包括：第一作者、出版时间、患者来源、患者数量、MACC1检测方法），临床病理因素（包括：MACC（+）表达率、TNM分期、胃癌浸润深度、分化程度、以及有无淋巴转移、有无远处转移、性别、肿瘤大小）。

1.4 纳入文献质量评估

应用纽卡斯尔渥太华量表（Newcastle-ottawa Scale，NOS）对纳入文章进行评价，根据病例选择、基线可比性、暴露因素方面进行评价，评价最高分9分，最低分0分，对于≥6分的认为是质量文章可靠。

1.5 统计学分析

整理数据，采用ReviewManager 5.3 软件以及STATA 12软件进行 Meta 分析。 计数资料采用比值比（ OR ）分析统计量;计量资料采用加权均数差（ WMD ）或标准化均数差（ SMD）为分析统计量，各效应量均以 95% 可信区间（ 95%CI ）表示。通过卡方检验以及Q检验来评估纳入文献的异质性，卡方检验以及Q检验分别以α=0.1、I2=50%为界值.如果P<0.1，I2>50%，则认为各项研究之间有统计学异质性则采用随机效应模型分析数据，P>0.1，I2<50%则认为各项差异之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行数据分析。本研究中在用Begg检验来评估潜在发表偏倚的情况，当P<0.05，则认为存在发表偏倚，反之无偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索条件初步检索到文献288篇 ，排除重复文献97篇，阅读文献标题和摘要后排除无关文献156篇，35篇文章进行全文阅读，全文阅读后排除文献20篇。15篇文章进行文献质量评估，最终共有11篇文章纳入本研究，其中包括7篇中文文章，4篇英文文章;其中包括1208例胃癌患者（纳入文献基本特征见表1）。

2.2 MACC1在胃癌和正常组织中的表达水平分析

有11项研究分析MACC1在胃癌组织中的异常表达情况，因与正常对照组间有统计学异质性 （P=0.000， I2=72.6%），故采用随机效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（OR =11.840，95%CI：7.664，18.292），P=0.00001}，提示MACC1在胃癌中表达高于正常对照组。见图1。

2.3 MACC1表达与胃癌TNM分期

有10项研究分析MACC1与胃癌TNM分期情况，与对照组间有统计学异质性 （P=0.001， I2=69.0%），故采用随机效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（OR=0.310，95%CI：0.238，0.404，P<0.00001），提示MACC1阳性表达在Ⅲ、Ⅳ期高于Ⅰ、Ⅱ期。见图2。

2.4 MACC1表达与胃癌分化程度

有8项研究分析MACC1与胃癌分化程度情况，与对照组间无统计学异质性 （P=0.329， I2=13%），故采用固定效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（OR 0.339，95%CI：0.245，0.470，P<0.00001），提示MA CC1在未分化、低分化组中的阳性表达高于中分化、高分化组。见图3。

2.5 MACC1表达与胃癌浸润深度

有4项研究分析MACC1与胃癌浸润深度关系，因与对照组间有统计学异质性 （P=0.011， I2=73.3%），故采用随机效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（OR 0.441，95%CI：0.274，0.707，P=0.011），提示MACC1阳性表达在T3、T4中高于T1、T2。见图4。

2.6 MACC1表达与淋巴结转移

有11项研究分析MACC1与胃癌淋巴转移关系，因与对照组间有统计学异质性 （P=0.002， I2=64.4%），故采用随机效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（OR=4.236，95%CI：3.253，5，515，P<0.00001），提示MACC1在淋巴结转移组织中的阳性表达高于无淋巴结转移组织。见图5。

2.7 MACC1表达与远处转移

有3项研究分析MACC1与胃癌远处转移关系，与对照组间无统计学异质性 （P=0.224， I2=33.1%），故采用固定效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（0R=2.29，95% CI：1.07 -4.92，P=0.003），提示MACC1在远处转移中的阳性表达高于无远处转移。见图6。

2.8 敏感性分析

研究结果发现，胃癌中MACC阳性表达，浸润深度以及淋巴结转移关联研究存在一定的异质性，通过敏感性分析析进一步观察，MACC1阳性表达与胃癌的发生，浸润深度，淋巴转移呈正相关。（结果见表2）

2.9 风险偏倚分析

MACC1异常表达与胃癌的关系的文献在ACC1表达数，性别，年龄，TNM分期，分化程度，浸润深度，肿瘤生长部位，肿瘤大小，淋巴结转移，远处转移方面均无偏倚存在，P值均>0.05。（纳入文献风险偏倚见表3）

3 讨论

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，预后差，严重威胁人类健康[22]。尽管目前有先进治疗治疗方法，比如：外科可手术、化疗和放射治疗等治疗方法，但预后较差，平均5年生存率仍然很低，肿瘤复发和转移是治疗失败的最常见原因。肿瘤的复发和转移涉及多个步骤，复杂程度高，有多种分子参与的过程，目前已经评估了许多预测因素，如临床病理因素、肿瘤标志物、部分基因的损失突变以及微卫星不稳定等，但是这些预测因素的准确性仍有争议的[23-24]。因此，了解疾病进展的机制，寻找新的有效的预测预后因素作为干预的目标，对于提高患者的长期生存率具有重要的意义。随着胃癌发生、发展的分子生物学及基础免疫学深入研究，胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角，基于ToGA試验结果[25]，2010年欧洲EMA和美国FDA批准曲妥珠单抗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，开启了胃癌的靶向治疗时代。近年来靶向VEGFR-2的雷莫芦单抗[26]以及针对VEGFR-2的国产阿帕替尼[27]等药物在临床试验中已展露出喜人的效果。

然而，由于胃癌的靶向治疗起步较晚，多数胃癌靶向药物Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中，并未获得较好的疗效。因此，对胃癌病理特征和分子分型开展更深入的研究，以期发现更多特异性生物学标记物，开发新型有效的靶向药物意义非凡。Stein等研究发现c-Met是MACC1的转录产物之一，MACC1基因位于c-Met的上游， 是调控HGF/c-Met信号通路的关键点。正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起主要作用，而异常的HGF/c-Met信号转导与肿瘤的发生，尤其是侵袭和转移密切相关。当肿瘤组织中同时高表达HGF和c-Met时，HGF和c-Met结合形成正反馈，导致肿瘤无限制生长[28-30]。MACC1的阳性表达与各种恶性肿瘤的进展密切相关，研究发现MACC1的表达程度将直接影响胃癌的生存率[31]。本篇文章在现有研究的基础上系统分析MACC1表达对胃癌的临床病理意义。

本篇meta分析纳入11篇相关文章，数据均来源于国内资料，共1208例患者，本研究涵盖了MACC1在胃癌组织中表达率介于58%-80.6%之间，并且涵盖了性别、肿瘤位置、分化程度、浸润深度、分期、淋巴转移、腹膜转移、肝转移以及远处转移等多方面。提供了较为全面的数据，为探讨MACC1与胃癌的临床病理关系。本研究中11篇文章中1208例患者研究了胃癌组织中的MACC1表达情况，因与正常对照组间有统计学异质性 （P=0.000， I2=72.6%）），异质性I2>50，故采用随机效应模型进行效应量合并。结果显示，两组间差异有统计学意义（（0R=11.84，95% CI：7.66-18.92，P<0.00001），提示MACC1阳性表达在胃癌中高于正常组织，说明MACC1高表达与胃癌的发生呈正相关。同时MACC1异常表达与TNM分期、分化程度、浸润深度、淋巴转移以及远处转移明显相关（P<0.05），而与性别、生长部位无关（P>0.05）。因此MACC1异常表达可作为TNM分期、分化程度、浸润深度、淋巴转移、远处转移的判断指标。本研究中根据合并结果显示存在一定的异质性，根据异质性结果分别剔除单篇文章进行敏感性分析，研究结果显示剔除之后结果与之前结果基本一致，因此增加了文章的可靠性。原始文献的偏倚也有可能影响文章的可靠性，因此对文章是否存在偏倚通过begg图进行了统计分析，研究结果显示P>0.05，说明纳入文献的风险偏倚较小，从而进一步增加了文章的可靠性。综上所述MACC1阳性表达与胃癌的发生、发展密切相关，并可能是导致患者的预后不良之一。本研究可能为胃癌的诊断、治疗及评估预后提供新的方向，并可能为胃癌的新药研制提供新的靶点。

然而，该meta分析也存在着一些局限性，其中首要问题本研究纳入的数据均为国内相关文献，这些研究数据是否适用于其它人群需要大样本多数据以及多区域人群进一步证实;该meta分析的第二个问题是异质性，本篇研究中MACC1在胃癌组织中异常表达，以及MACC1与胃癌远处转移的研究中存在异质性，异质性的来源可能与MACC1表达的临界值、检测方法以及胃癌的治疗方案是多样的等因素有关，这些因素干扰meta分析评价，此外本文未进行总生存率，无疾病生存率以及无复发生存率的分析，因此我们仍需要相关文献以及前瞻性的大样本、多中心的研究证实。

综上所述，MACC1在胃癌中高表达，并且MACC1与胃癌的浸润深度、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、远处转移密切相关，表明MACC1的检测对胃癌的早期诊断、规范化治疗和预后判断有着重要临床意义。但仍然需要前瞻性、大样本、多中心的对照研究进一步证实。

参考文献

[1]Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）：394-424.

[2]Stein U， Walther W， Arlt F， et al. MACC1， a newly identified key regulator of HGF-MET signaling， predicts colon cancer metastasis[J]. Nature Medicine， 2009， 15（1）：59-67.

[3]Ota T， Suzuki Y， Nishikawa T， et al. Complete sequencing and characterization of 21，243 full-length human cDNAs[J]. Nature Genetics， 2004， 36（1）：40-45.

[4]Wang G， Kang M X， Lu W J， et al. MACC1： A potential molecule associated with pancreatic cancer metastasis and chemoresistance.[J]. Oncology Letters， 2012， 4（4）：783-791.

[5]Yang Y P， Qu J H， Chang X J， et al. High intratumoral metastasis-associated in colon cancer-1 expression predicts poor outcomes of cryoablation therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Translational Medicine， 2013， 11（1）：41.

[6]Wang Z， Li Z， Wu C， et al. MACC1 overexpression predicts a poor prognosis for non-small cell lung cancer[J]. Medical Oncology， 2014， 31（1）：1-9.

[7]Burock S， Herrmann P， Wendler I， et al. Circulating metastasis associated in colon cancer 1 transcripts in gastric cancer patient plasma as diagnostic and prognostic biomarker[J]. World Journal of Gastroenterology， 2015， 21（1）：333-341.

[8]Kono K， Takahashi A， Amemiya H， et al. Frequencies of HER-2/neu overexpression relating to HLA haplotype in patients with gastric cancer.[J]. International Journal of Cancer， 2002， 98（2）：216–220.

[9]Zhang W， Chu Y Q， Ye Z Y， et al. Expression of hepatocyte growth factor and basic fibroblast growth factor as prognostic indicators in gastric cancer.[J]. Anatomical Record， 2010， 292（8）：1114-1121.

[10]Amemiya H， Menolascino F， Pea A. [Role of the expression of c-Met receptor in the progression of gastric cancer].[J]. Investigacion Clinica， 2010， 51（3）：369-380.

[11]姚繼彬， 达明绪， 郭天康，等. 胃癌组织MACC1表达及其临床意义分析[J]. 中华肿瘤防治杂志， 2013， 20（6）：444-447.

[12]高飞， 张立翱， 姚矾. MACC1和CIP2A蛋白在胃癌组织中的表达及临床意义[J]. 实用预防医学， 2018（1）：107-110.

[13]付彪， 李永翔， 赵志杰. HIF-1α、M ACC1、FOXO4与胃癌病理和预后的关系[J]. 重庆医学， 2015（9）：1180-1183.

[14]李双齐， 修娜， 刘丽娜. 结肠癌转移相关基因1和热休克蛋白90在胃癌组织中的表达及其临床意义[J]. 中华实验外科杂志， 2013， 30（11）： 2411-2413.

[15]孙懿， 杜红禹， 高志安. MACC1和E-cadherin蛋白在胃腺癌中的表达及意义[J]. 医学与哲学（B）， 2015（3）：77-79.

[16]朱博， 王丹娜， 龚晓萌，等. AXIN和MACC1蛋白在胃癌组织中的表达及其临床意义[J]. 四川大学学报（医学版）， 2018（1）：59-64.

[17]陈忠， 谢峰， 钟丰云，等. 胃癌组织中MACC1基因的表达及意义[J]. 临床检验杂志， 2013， 31（2）：102-104.

[18]Guo T， Yang J， Yao J， et al. Expression of MACC1 and c-Met in human gastric cancer and its clinical significance[J]. Cancer Cell International， 2013， 13（1）：1-6.

[19]Lu G， Zhou L， Zhang X， et al. The expression of metastasis-associated in colon cancer-1 and KAI1 in gastric adenocarcinoma and their clinical significance：[J]. World Journal of Surgical Oncology， 2016， 14（1）：276

[20]Dong G， Wang M， Gu G， et al. MACC1 and HGF are associated with survival in patients with gastric cancer.[J]. Oncology Letters， 2018， 15（3）：320-3213.

[21]Shao-hua Ge， Xiao-jiang Wu， Xiao-hong Wang，等. Over-expression of Metastasis-associated in Colon Cancer-1 （MACC1） Associates with Better Prognosis of Gastric Cancer Patients[J]. Chinese Journal of Cancer Research， 2011， 23（2）：153-159.

[22]Bang Y J ， Van C E ， Feyereislova A ， et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial.[J]. Lancet， 2010， 376（9742）：687-697.

[23]Yi K， Yang L， Lan Z， et al. The Association Between p53 Codon 72 Polymorphism and Endometrial Cancer Risk： A System Review and Meta-analysis.[J]. International Journal of Gynecological Cancer Official Journal of the International Gynecological Cancer Society， 2016， 26（6）：1121.

[24]Mclean M H， Elomar E M. Genetics of gastric cancer[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2014， 11（11）：664-674.

[25]Bang Y J， Van C E， Feyereislova A， et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial.[J]. Lancet， 2010， 376（9742）：687-697.

[26]Wilke H， Muro K， Cutsem E V， et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma （RAINBOW）： a double-blind， randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology， 2014， 15（11）：1224-1235.

[27]Li J， Qin S， Xu J， et al. Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction[J]. Journal of Clinical Oncology， 2016， 34（13）：1448-1454.

[28]柴紅霞， 杨永秀.MACC1与妇科肿瘤的研究进展[J].中国肿瘤， 2015， 24（12）：1022-1025.

[29]柴红霞， 杨永秀.MACC1与妇科肿瘤的研究进展[J].中国肿瘤， 2015， 24（12）：1022-1025.

[30]Jin Z， Xu N， Guo K， et al. Increased expression of metastasis-associated in colon cancer-1 in renal cell carcinoma is associated with poor prognosis[J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology， 2015， 8（4）：3857.

[31]Rolle C E， Kanteti R， Surati M， et al. Combined MET inhibition and topoisomerase I inhibition block cell growth of small cell lung cancer.[J]. Molecular Cancer Therapeutics， 2014， 13（3）：576-584.

[32]Ma J， Ma J， Meng Q， et al. Prognostic value and clinical pathology of MACC-1 and c-MET expression in gastric carcinoma.[J]. Pathology & Oncology Research， 2013， 19（4）：821-832.