复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服治疗糖尿病视网膜病变的系统评价*

陈博勉，刘玉玲 ，汪栋材 ，赵恒侠，李惠林 ，张学文

（1.广州中医药大学第四临床医学院，深圳 518033；2.深圳市中医院内分泌科，深圳 518033；3.陕西中医药大学，咸阳 712000）

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病微血管病变常见且严重的并发症，发病率为24.7%～37.5%[1]，是糖尿病患者视力下降和失明的主要原因，其发病机制主要与糖代谢紊乱、毛细血管改变及血流淤滞相关，引起眼底微循环障碍，使视网膜缺血缺氧。随着病情进展，DR治疗手段主要有抗血管内皮生长因子（VEGF）、糖皮质激素、局部光凝、全视网膜光凝、玻璃体切除手术等，后期治疗手段虽多，但存在不同程度的不良反应且治疗成本高，非增殖期DR临床治疗以药物为主，对早期非增殖期Ⅰ期及Ⅱ期患者不建议采取激光光凝治疗，因此早期筛查视网膜病变并尽早用药不仅能延缓病情进展、提高生活质量，而且经济性更高。羟苯磺酸钙用于治疗DR，可改善眼底微循环，是延缓DR进展的血管保护药。复方血栓通是纯中药制剂，其主要成分有三七、丹参、黄芪等，具有活血化瘀、益气养阴等功效。目前临床多使用中西医结合方法治疗DR，但复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服治疗DR疗效尚不十分明确，笔者对已发表的复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服治疗DR的临床随机对照试验（RCT）进行系统评价，以期为临床用药及进一步研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究类型 RCT。

1.2 研究对象 所有符合世界卫生组织（1999年）糖尿病诊断标准：有糖尿病症状，并且1天中任意时间血糖浓度≥11.1 mmol/L；或空腹（≥8 h），血糖浓度≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖浓度≥11.1 mmol/L；且符合DR诊断的标准：存在眼底视网膜微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、视网膜新生血管等，DR分期参照中华医学会第三届全国眼科学术会讨论通过的标准[2]；研究人群无病程、年龄、性别限制，以RCT为研究方法（无论是否提及盲法），排除横断面研究、队列研究、病例对照等。

1.3 干预措施 对照组口服羟苯磺酸钙，试验组在对照组基础上联用复方血栓通。

1.4 排除标准 1）个案报道、动物实验、文献综述及重复收录、发表的文献。2）试验设计欠严谨，未真正实施随机对照，统计学方法不正确。3）患者合并其他视网膜病变（如葡萄膜、视神经炎青光眼等）。4）观察指标不明确。

1.5 评价指标 采用综合有效率、临床复发率、中医症状积分、眼底相关指标（视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积）、血液流变学指标（全血低切黏稠度）、血清学指标[VEGF、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）]进行评价。其中临床综合有效率疗效标准：显效：眼底病变稳定，微血管瘤部分被吸收，出血及渗出物减少，视力提高≥2行；有效：眼底病变较稳定，眼底微血管瘤无明显增多，出血及渗出物局限，视力提高1行；无效：眼底病变加重，微血管瘤数目增加，出血及渗出情况恶化，玻璃体出血或有新生血管生成，视力无提高或下降。总有效率=（显效病例数+有效病例数）÷总例数×100%。

1.6 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）、万方期刊数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane图书馆数据库，检索时间为建库—2018年3月。中文检词为“复方血栓通”（#1）、“糖尿病视网膜病变”（#2）、“随机对照”（#3）；英文检 索 词 为 “Fufang Xueshuantong”（#1）、“diabetic retinopaphy”（#2）、“randomized controlled trial”（#3），中英文进行主题词、自由词检索，检索策略为#1 and#2 and#3。

1.7 文献筛选与偏倚风险评价 检索文献并阅读篇名、摘要，对可能符合纳入标准的文献全文阅读，经过筛选，并绘制流程图。

由2名研究者（陈博勉、刘玉玲）按照Cochrane系统评价员手册偏倚风险评估的标准，独立对纳入RCT的方法学质量进行评估，若有分歧，则与第3位研究者（汪栋材）共同讨论决定。评价标准：1）随机序列的产生。2）分配隐藏。3）对受试者和干预提供者施盲。4）对结果评价者施盲。5）结果数据不完整。6）选择性结果报告。7）其他偏倚来源。“low risk”表示低偏倚风险，“high risk”表示高偏倚风险，“unclear risk”表示依据文献提供的信息未能明确的风险判断。

为减少偏倚，首先由本研究所有成员协商制定检索策略和提取信息表格，由2名成员独立检索文献，分别独立对篇名、摘要、全文进行阅读，并对所纳入文献进行质量评价、信息提取，交叉复核。

1.8 资料提取 采用Excel软件制作信息提取表，包括基线情况、干预措施、评价指标、不良反应等，对相关指标及数据进行整理。

1.9 统计学分析 采用Review Manager 5.3进行Meta分析，对二分类资料如：临床疗效、复发情况等，使用比值比（OR）作为统计量；对连续变量资料如：中医症状积分、眼底指标等使用加权均数差（WMD），均以95%可信区间（CI）表示。异质性分析方面，当P＞0.1或者I2＜50%时说明异质性小，采用固定效应模型；若存在明显异质性，则分析其原因并决定是否采用随机效应模型或进行描述性分析。分析结果用森林图表示或在表格中列出结果，发表偏倚用漏斗图表示。

2 结果

2.1 检索结果 初步纳入206篇文献，剔除重复文献后阅读篇名、摘要，根据纳入排除标准，最终纳入13个RCT。13篇全部为中文文献[3-15]。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，纳入13个研究基线一致，但均有不同水平的偏倚（图2、3）。纳入研究均提及“随机”，其中1个描述为“按治疗方法不同随机”[5]研究，此外1个研究描述为“随机平均分为”[12]，另有 2 个研究[9，13]描述为“按就诊顺序随机”，为半随机，判定“high risk”；有 3 个研究[3，7，11]描述具体的随机方法（随机数字表法），判定“low risk”；其余未进行具体描述，判定“unclear risk”。有1个研究[15]报道使用单盲法，判定“low risk”，其余研究未提及盲法，判定“unclear risk”。所有研究未报道分配方案隐藏情况，判定“unclear risk”。所有研究无失访、退出情况，均完整地提供了研究数据，判定为“low risk”。经判定，3 个研究[6，8，10]存在其他来源偏倚可能，判定“high risk”，其余可认为无其他来源偏倚可能，判定为“low risk”。

2.3 纳入研究基线特征 所纳入研究年龄、性别、病程等基线比较无统计学差异（P＞0.05），具可比性。各研究合计1 268例患者，见表1。

2.4 治疗效果评价分析

2.4.1 临床综合有效率分析 纳入9项研究，经异质性检验（χ2=6.79，P=0.56，I2=0%），采用固定效应模型，合并效应量为[OR=5.69，95%CI（3.54，9.14），P＜0.000 01]，结果显示：试验组优于对照组，见图4。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature selection process

2.4.2 复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服对眼底指标影响分析 眼底指标选取视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积3项指标进行分析，分别纳入文献5、3、4篇。异质性检验方面，血管瘤体积指标异质性低，采用固定效应模型，其余2项指标异质性较大，采用随机效应模型，见表2。结果有统计学意义，复方血栓通联合羟苯磺酸钙治疗较单纯羟苯磺酸钙治疗在改善患者眼底情况方面效果更好，主要表现在降低视野灰度值、减小血管瘤体积和出血斑面积。

图2 偏倚风险图示：作者对所有纳入研究中每个偏倚风险项目的判断Fig.2 Risk of bias summary：review authors'judgements about each risk of bias item for each included study

图3 偏倚风险图示：作者对所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断Fig.3 Risk of bias graph：review authors'judgments about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

2.4.3 复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服对中医症状积分影响分析 中医症状积分指标共纳入3篇文献，异质性检验提示I2=78%，异质性较大，采用随机效应模型，结果为[WMD=-3.93，95%CI（-4.87，-2.99），P＜0.000 01]，结果具有统计学意义，且有利于试验组，说明复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服能改善DR患者的中医症状。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literatures

表2 复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服对眼底指标影响分析Tab.2 Meta-analysis of effect of Fufang Xueshuan Tong combined with calciumdobesilate on fundus

2.4.4 复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服对全血黏稠度影响分析 观察全血低切黏稠度的改变，共纳入3项研究，异质性检验结果分别为（χ2=0.64，P=0.73，I2=0%），提示无明显异质性，合并效应量为[WMD=-0.61，95%CI（-1.01，-0.22），P＜0.002]，说明复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服治疗能降低全血低切黏稠度。

2.4.5 复发率分析 观察经治疗后疾病的复发情况，以了解复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服对降低复发率的影响。共纳入3项研究，合并效应量为[OR=0.13，95%CI（0.04，0.47），P=0.002]，提示复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服治疗DR能降低其复发率，见图5。

2.4.6 对血清学指标的影响 有2项研究将VEGF、IGF-1作为观察指标，结果均提示试验组与对照组的指标水平有统计学差异（P＜0.05），提示复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服在改善患者眼部微血管循环方面效果更明显；另有2项研究将hs-CRP作为观察指标，结果均提示试验组与对照组的指标水平有统计学差异（P＜0.05），提示试验组干预措施对于减轻患者炎症反应效果更好。

2.4.7 复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服的不良反应 所有纳入的13篇文献中，有8篇文献提及不良反应，这8项研究均未出现明显不良反应。

3 讨论

图4 临床综合有效率比较分析Fig.4 Meta-analysis of clinical comprehensive effect

图5 复发率分析Fig.5 Meta-analysis of recurrencerate

本系统评价结果显示复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服可提高DR临床综合有效率，对改善患者眼底相关指标效果明显：视野灰度值[WMD=-1.00，95%CI（-1.15，-0.86），P＜0.000 01]、血管瘤体积[WMD=-3.43，95%CI（-4.22，-2.64），P＜0.000 01]、出血斑面积[WMD=-1.06，95%CI（-1.39，-0.72），P＜0.000 01]。DR是糖尿病的一种严重微血管并发症，其发生与体内高血糖及代谢异常导致视网膜神经组织与微血管损伤有关：微血管功能异常导致视网膜循环障碍，神经元细胞因血供不足而异常凋亡，最终导致神经元的功能紊乱，发生眼底病变[16]。DR患者眼底微循环障碍会对眼部造成持续性损害，即使血糖控制平稳，这种损害仍在持续进行，最终导致不可逆转的失明，因而需要在产生不可逆转作用之前及时干预，羟苯磺酸钙是一种血管保护剂，对糖尿病导致的视网膜病变等疾病有明显抑制和转逆作用，是预防和治疗DR唯一成熟产品[17]。羟苯磺酸钙的主要药理作用有：扩大微血管口径、增加毛细血管开放的数目、加快血流速度；抑制能引起微血管高通透的血管活性物质释放，稳定基底膜，减少血管内膜的损伤；使血小板活性降低，预防血栓形成[18]。因此，羟苯磺酸钙在改善眼底微循环中起到非常重要的作用。本系统评价表明在使用羟苯磺酸钙基础上联合复方血栓通在改善眼底情况方面疗效更好，并且杨安平等[19]评价复方血栓通胶囊治疗DR的经济性，通过构建的经济学模型发现：与单用羟苯磺酸钙相比，复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗DR的有效率更高，成本更低，经济性显著。除了改善DR患者眼底情况，复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服还能减少复发、提高生活质量、改善眼底情况、降低全血黏稠度，分别有2项研究显示复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服能够降低血清VEGF、IGF-1、hs-CRP。所纳入的13项研究中有8项研究提及不良反应且整个研究过程未发生明显不良反应。

中成药复方血栓通可减少凝血酶原时间，通过抑制血小板聚集、血栓形成，降低血管通透性，减少视网膜微血管壁细胞丧失，抑制微血管基底膜增厚，从而改善视网膜缺血状况[20]。复方血栓通胶囊通过抑制VEGF表达，从而降低毛细血管通透性，诱导血管生成。黄创新等[21]进行的动物研究表明，经复方血栓通处理的DR大鼠视网膜水肿、坏死情况减轻，超微结构改善，起到了与羟苯磺酸钙相似的效果。陈潇等[22]进行的动物实验研究表明，复方血栓通胶囊有保护DR大鼠视功能的作用，主要通过抗神经细胞、内皮细胞、视网膜毛细血管周细胞凋亡而起作用。复方血栓通还可以促进氧自由基的清除，增强视网膜组织抗氧化能力，从而延缓视网膜进一步病变[23]。既往的研究也表明，无论是复方血栓通联合西医治疗还是单独使用复方血栓通，对于改善眼底的效果均优于不使用复方血栓通：沈国红[24]对复方血栓通胶囊治疗DR的RCT进行系统分析，结果表明复方血栓通胶囊治疗DR试验组的临床疗效以及视力恢复明显优于没有使用复方血栓通胶囊对照组。林佳等[25]及陈永志等[26]的系统评价均表明复方血栓通口服联合激光治疗DR在改善视力、促进黄斑水肿消退的疗效优于单用激光治疗。

本系统评价主要存在以下问题：1）纳入13篇中文文献均存在不同程度偏倚，只有3篇文献提及具体随机方法，所有文献均没有描述退出与失访，因此难以判断其研究方法是否科学、完整，对结果的可靠性也有一定影响。2）13项研究中只有1项研究采用了安慰剂对照，可能出现假阳性结果。

综上所述，复方血栓通联合羟苯磺酸钙口服治疗DR临床效果优于单纯口服羟苯磺酸钙治疗，但纳入文献质量不高，病例数较少，尚需要更多高质量双盲RCT加以支持。希望本系统评价能对后来研究者有所帮助。