氨甲环酸在初次单侧全膝关节置换术中的应用进展

方 敏

全膝关节置换（total knee arthroplasty，TKA）是最常见的骨科手术，到2030年，仅美国预计每年将达到348万例[1]。但是，在未使用抗纤溶剂情况下，单侧TKA围手术期失血量在500～2000 mL[2-3],术后输血率高达10%～62%[3-4]。输血会增加切口及假体周围关节感染、传播疾病、溶血反应、免疫反应等风险[5-6]。各种减少TKA患者异体输血需求的自体血保留措施已得到发展[7]，氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是其中最有效措施之一[8]。Evangelista等[9]发现，静脉滴注TXA，比没有使用的患者输血率从19.4%降至7.0%，平均直接住院费用减少2582美元。TXA是一种人工合成赖氨酸类似物，可竞争性结合纤溶酶原并阻断纤溶酶原与纤维蛋白亲合，最终导致血凝块不被纤溶酶降解[10]。自上世纪80年代后期，在欧洲首次在TKA中应用TXA以来[11-12]，大量的应用研究报道涌现，使用途径主要有静脉滴注、关节腔局部用药、口服3种,但最佳剂量、途径仍存争议。本文就目前TXA在初次TKA中3种给药途径的前瞻性随机对照研究进行综述，探讨TXA在初次TKA中的有效性及安全性。

通 过 PubMed、Embase、Medline、Web of Science和Cochrane图书馆数据库搜索2018年5月1日前刊登的正式文献，随机化对照试验（RCTs）比较应用TXA与对照组减少接受TKA治疗的患者的失血量。以下搜索词用于初始文献检索：氨甲环酸、全膝关节置换术，通过数据库搜索95篇，排除非随机对照研究83篇，排除双侧或翻修TKA，75篇。见图1。

图1 综述文献筛选流程

1 静脉应用

静脉滴注是TXA在TKA中最早也是报道最多的用法，质量较高的前瞻性随机对照研究约有37篇[11-47]，见表1。其中应用双盲法占20篇[11-14,17,19-27,30-31,37,41-43]。静脉给药方式主要分为单次给药[11,20, 28-31,33,35-38,40-41,46-47]及多次重复给药[12-19,21-28,30,32,34-35,39,42-45]2种，给药剂量多为10～20 mg/kg，或止血带充气前1 g和松止血带前1 g，或术后3 h重复第一次剂量。术中多采用骨水泥假体。各研究样本量在29～326例不等，纳入标准多为骨关节炎患者，其次为类风湿性关节炎。均排除了凝血功能异常及既往有血栓病史者。各研究的输血标准也不完全一致，多采用血红蛋白水平（＜70 g/L或＜80g/L）作为输血指征。术后多采用低分子肝素或机械运动预防深静脉血栓。对于血栓的评估，多根据临床表现、肢体肿胀或血管超声，少数采用凝血指标或静脉造影。虽然各研究采用的指标不尽相同，但失血量、输血率、血栓事件发生率是共同的评价指标。

表1 关于静脉使用氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的研究情况[11-12,43-47]

1.1 TXA对失血量的影响

1.1.1 术中失血 多采用术中引流量 – 冲洗量 + 纱布净重来计算。TXA是否减少TKA中失血，各个研究得出的结论不尽相同。上述32项随机对照试验中，有10项[11-13,15,20,29,31,46-47]记录了术中失血量，其中有6项认为治疗组与对照组间无统计学差异[11-13,15,20,47]。如最早Hiippala等[11,13]先后两次随机对照双盲试验发现，使用TXA后术中平均出血量分别为428 mL和318 mL，对照组为415 mL和283 mL，差异无统计学意义。黄晓楠[29]、Shen等[31]记录术中失血量，文中并未得出治疗组与对照组间有统计学差异的结论。所以，还需要大样本多中心随机对照试验，明确TXA是否能减少TKA术中失血。

1.1.2 术后引流量、血红蛋白丢失量、全失血量 大多数研究均得出，静脉使用TXA可有效减少全膝关节术后引流量、血红蛋白丢失量[16,28-29,31-32,36-37,40-41,43-47]、全失血量。涉及单次静脉使用TXA与空白对照组比较的15项[11,16,20,28-29,31,33,35-37,40-41,44,46-47]研究中，有2项[20,35]得出，仅能减少术后早期引流量，总引流量无统计学差异结论。Maniar等[35]对5种不同给药方式比较，得出3次（术前、术中、术后）静脉给药的方式在减少引流量和全失血量方面最有效。同时结果中显示，止血带充气前10 min以10 mg/kg静脉滴注TXA，与空白对照组比较,尽管术后第1 d引流量有统计学差异（P=0.018）,但总引流量无统计学差异（P=0.722）。Orpen等[20]在29例小样本量研究中,在松止血带之前，安装骨水泥假体时以15 mg/kg静脉滴注TXA，术后早期（12 h）引流量有统计学差异（P=0.006），但围手术期全失血量无统计学差异（P=0.55）。仅McConnell等[33]在麻醉诱导时以10 mg/kg静滴TXA，与对照组比较，全失血量方面无统计学差异（P=0.280）。Hiippala等[11]将静滴TXA与对照组比较，血红蛋白浓度改变方面相似。研究单剂量静脉使用TXA，均得出有效性结论。如Shen等[31]在松止血带前15 min以10 mg/kg静滴TXA，与对照组比较，术后12 h引流量、总引流量、术后最低点（第3 d）血红蛋白量、全失血量均明显减少（P＜0.05）。

涉及多次静脉使用TXA与空白对照组比较的23项[12-16,18-19,21-28,32,34-35,42-43,45,54]研究中，同样大多数研究均得出了可有效减少术后引流量、血红蛋白丢失量[14,16,19,21-22,24,32,34,42-43,45]、全失血量的结论。如Aguilera等[34]报道证据等级Ⅰ的临床研究中，止血带加压前15～30 min、去除止血带时各静脉静滴1 g TXA，与空白对照组相比，显著减少全失血量（总引流量），分别为244.1 mL和563.5 mL，P＜0.001。Kim等[26]报道证据等级Ⅰ的180例单侧全膝关节置换的研究，发现术中松止血带前20 min给予10 mg/kg和术后3 h重复10 mg/kg剂量,单侧术后引流量（P＜0.001）、全失血量（P=0.018）明显减少。仅少数研究，如早期Engel等[15]在小样本随机对照研究中，于松止血带前使用15 mg/kg及3 h后使用10 mg/kg TXA，与空白对照组比较，得出不能减少术后出血（分别为800 mL、865 mL）的结论。Lee等[25]、Kim等[26]、Oremus等[27]研究比较，术后血红蛋白浓度改变与对照组无统计学差异（分别为P=n.s.，0.065(单侧 TKA)/0.081(双侧 TKA)，0.463）。

单次与多次静脉给药效果对比，更多研究青睐于多次重复给药[16,28,35,45,57-58]。Tanaka等[16]比较术前20 mg/kg、术中20 mg/kg、术前+术中各10 mg/kg静脉给药，发现2次给药更能明显减少显性（211 mL）和全失血量（528 mL）、血红蛋白下降峰值（P＜0.05）。Maniar等[35]报道证据等级Ⅰ的临床研究中，对5种不同给药方式更详细的比较，得出3次静脉给药（术前、术中、术后均10 mg/kg）的方式在减少引流量（P=0.000）和全失血量（P=0.001）方面最有效，但单次给药（术中松止血带前15 min给予10 mg/kg剂量）与空白对照组比较，效果无统计学意义（分别P=0.722和0.073）。胡旭栋等[28]比较单次和重复用药，得出关闭切口前静滴10 mg/kg TXA能有效减低引流量和总失血量，重复组（168.5 mL和818.7 mL）均高于单次组（273.6 mL和959.1 mL）,差异有统计学意义（P＜0.05）。但是最近一项双盲随机对照研究中，Hourlier等[30]比较单次（术中止血带充气前30 mg/kg）和两次连续静滴（术中10 mg/kg，2 h后2 mg/(kg·h)连续静滴20 h），结果发现，单次和连续静滴同样有效（P=0.68），可以推荐常规性单次给药。此研究与以往结论不一致，可能跟单次剂量较大有关。单次与多次静脉给药，何种方法更有效，多大单次剂量是安全而有效，仍需大样本多中心随机对照实验来明确。尽管各研究中TXA的给药方式、剂量不同，大多数研究结果均证实了TXA对于减少术后引流量、血红蛋白丢失量、全失血量的有效性。

1.1.3 隐性失血 在初次TKA中，由于出血进入软组织和关节腔残留积血，造成大量隐性失血。Sehat等[55]研究了101例全髋和101全膝患者的手术失血量，发现隐性失血在全髋关节置换中占总失血的26%，在全膝关节置换中却接近1/2（49%）。可见隐性失血不能忽视。TXA是否减少全膝关节置换隐性失血，各个研究[19,28-29,31,34,47]得出的结论亦不尽相同。Good等[19]通过一个双盲研究TXA减少显性失血，隐性失血（524 mL）尽管低于对照组（618 mL），但差异无统计学意义（P=0.41），得出TXA并不减少隐性失血的结论。Aguilera等[34]、胡旭栋等[28]通过研究得出相似结论（P=0.188和P=0.742）。黄晓楠等[29]、Shen等[31]分别通过样本量为80余例研究发现，松止血带前15 min单次15 mg/kg TXA给药，可以减少隐性失血的结论（P＜0.01，0.05）。TXA是否减少隐性失血，隐性失血与患者年龄、体重指数、止血带时间、输血方式、溶血具有相关性，隐性失血的临床意义还需更多随机对照研究明确。

1.2 TXA对输血率的影响 几乎所有研究均提到了TXA对于TKA围手术期输血率影响，不同文献根据输血指征不同，对输血率的报道不完全相同。早期部分研究[14,17,59]使用Hct＜26%～28%为输血指征,输血率减少40%～60%不等，差异有统计学意义。Veien等[18]通过30例的小样本研究发现，重复使用10 mg/kg TXA后，异体输血率为0，对照组为13%，无统计学差异（P=0.153）。研究中使用了引流血自体回输措施，其回输量在TXA组（6.7 mL）明显少于对照组（250 mL），差异有统计学意义（P＜0.002）。

大量研究使用Hb＜（7.0～10.0）g/dL为输血指征，输血率有不同程度下降，多数有统计学差异[11,13,16,19,21-26,28,34,36-37,40,42]。部分研究发现，尽管输血率均有不同程度减少，但无统计学差异[15, 20, 26-27,29,31,35,41]。其中Kim等[26]报道，单、双侧全膝关节置换中，尽管输血率均下降，但在单侧组无统计学差异（P=0.069），双侧组有统计学差异（P=0.002）。

少数研究未设置确切输血临界值，根据临床表现和各项指标综合考虑输血要求，对输血率的报道亦不相同。Benoni等[12]研究发现，TXA组输血率8/43，仅为对照组（24/43）的1/3（P＜0.001）,总输血量（分别为12 U、40 U）亦明显减少（P=0.002）。而Molloy等[32]研究发现，重复使用0.5 g TXA后，输血率为10%，对照组为22%，尽管输血率减少但无统计学差异（P=0.79）。

虽然这些研究的样本量和输血标准不一致，得到的输血率也不一致，但从总体可以看出，TXA的使用降低了输血率。

1.3 TXA对血栓等不良事件发生率的影响

理论上，TKA中TXA的使用可能增加静脉血栓事件的发生率，也是临床上最大的顾虑之一。大部分研究均提示，TXA的使用不会导致术后深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）增加，而肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的发生更是少见。仅少数研究报道有DVT[11-15,19,25,27,29,31,36]及PE[11-13,27]的发生，但差异并无统计学意义。其他少见的不良反应有血肿、瘀斑、感染、呼吸困难和肺炎等[11-13,16,18-19,21,24,25,32,42]症状，但并无直接证据表明与TXA的使用有关。

以上所有研究均只回答了静脉使用TXA在初次TKA中是否有效和安全的问题，对于哪种剂量及给药次数更有效的问题，并没有达成一致意见。

2 局部应用

自从Akizuki等[60]在1997年第1次报道在骨科手术中局部应用TXA以来（研究中42例双侧和64例单侧全膝关节置换患者无1例输血），这项技术并没有广泛应用。直到2010年，其他的研究报道[48]以后才逐渐备受关注。见表2。

表2 关于局部使用氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的研究情况[37,48,62-64,66,70]

2.1 TXA对术后引流量、血红蛋白丢失量、全失血量的影响 局部应用TXA联合应用引流夹闭0.5～2 h等的14项研究[35,37,40-41,49-53,56,58,62,64-65]中，大多数发现，可有效减少术后引流量、血红蛋白丢失量、全失血量，局部使用剂量从0.25～3.0 g，均与对照组有统计学差异。如Alshryda等[56]报道证据等级Ⅰ的临床研究中，在TKA结束前将1 g TXA（混合50 mL盐溶液）关节腔内喷洒，术后夹闭引流管30 min，与空白对照组相比，可有效减少术后引流量（差值168 mL，P=0.0003）、血红蛋白丢失量（差值0.83 g/dL，P＜0.0001）、全失血量（差值806 mL，P＜0.0001）。部分研究[36,48,54,55,57,63]术后未使用引流夹闭技术，剂量0.5～3.0 g不等，亦得出相似结论。

2.2 TXA对输血率的影响 几乎所有研究均提到了TXA对于TKA围手术期输血率影响，不同文献根据输血指征不同，对输血率的报道不尽相同。大部分研究[36-37,40,48,50,53,56-58]使 用 Hb＜（7.0～8.0）g/dL 为 输 血指征，输血率不同程度减少，差异均有统计学意义。如Yang等[57]报道证据等级Ⅰ的临床研究中，手术结束前将0.5 g应用于关节腔中，与空白对照组相比,术后输血率（分别为25%、47.5%）明显减少（P=0.026）。部分研究[35,49,51,54,55]尽管输血率减少但无统计学差异，如Georgiadis等[54]使用Hb＜7.0为输血指征,手术结束前将2.0 g浸泡关节腔5 min，未使用引流，与对照组相比，术后输血率（分别为0、8%）无统计学差异（P=0.118）。虽然这些研究的样本量和输血标准不一致，得到的输血率也不一致，但从总体可以看出，TXA的局部使用降低了输血率。

2.3 TXA对血栓等不良事件发生率的影响 与静脉用药方式相比，局部用药可直接发挥止血作用，且吸收入血液的浓度较低（局部用药的血浆浓度是同等剂量静脉用药的70%）[48]，能有效降低全身并发症（心脑血管疾病、肾脏损害、VTE等）的发生风险。局部用药在有效性和安全性方面也不亚于静脉用药，由于易于给药和较少的全身吸收，局部用药可能是更优的选择[66-67]。Patel等[68]、Chen等[69]、Subramanyam等[70]亦发现局部用药与静脉用药在减少TKA失血量有着同等的有效性和安全性。即使对VTE高危患者，降低其术后失血同样安全和有效，而没有显着增加并发症或血栓栓塞事件，局部TXA似乎是替代静脉TXA的安全有效方案[61]。大部分局部使用TXA的研究均提示不会导致术后DVT和PE的发生，仅少数研究报道有DVT[46,48, 53-54,56,58]及PE[48,53]的发生，但差异并无统计学意义。所以局部使用TXA在TKA中可能更加安全。

3 口服

TKA中涉及口服使用TXA[24,42,59,71-74]的随机对照研究较少。Zohar等[59]将口服与2种静脉使用TXA比较，发现3种给药方式与对照组相比均能有效减少术后引流量和输血率。由于口服用药简便而不需要辅助注射器，作者主张口服比静脉用药更有效地减少术后出血。Chareancholvanich等[24,42]先后通过2个较大样本量的双盲随机对照研究，术前和术后两次静滴，术后连续5 d口服TXA，发现与无TXA对照组和单纯使用引流夹闭技术组相比，能更有效地减少术后引流量、血红蛋白丢失量、输血率，差异均有统计学意义。Fillingham等[71]在一组双盲对照研究中，71例接受初次TKA的患者被随机分配到术前2 h口服1.95 g或在伤口闭合前1 g静脉滴注TXA两组中，结果口服组和静滴组在平均血红蛋白减少量、总失血量均没有区别，但是成本（14美元）远小于静滴组（47～108美元）。Wang等[74]在一组双盲对照研究中对比了口服组和局部用药组，得到类似结论，口服组和局部用药组在总失血量、血红蛋白减少量、凝血常规、临床疗效、血栓等均没有区别，但是成本远小于局部用药组。尽管较少的前瞻性研究，口服TXA的有效性和安全性比较肯定且节省费用，但仍需大样本多中心随机对照实验来明确。

4 联合应用

近年来的研究[75-80]则将静滴和局部用药方式结合，对比单纯静滴TXA均更有效地减少失血量，见表3。Huang等[81]将这两种方式联合应用，对比单纯使用止血带或联合应用TXA同时术中使用止血带，发现接受多剂量静脉注射和局部TXA治疗而无止血带的患者隐性较少失血，术后膝关节肿胀比例较低，术后膝关节疼痛较少，炎性生物标志物较低，更好的早期膝关节功能，甚至比使用止血带治疗的患者更好的早期满意度。但是Lee等[82]通过将376例分成单独静滴、局部用药、低剂量联合（1 g）和高剂量联合（2 g）4组，发现与单独静滴使用相比，局部应用TXA更多的减少TKA后的失血量，联合用药时未发现进一步减少失血的效果。Soon等[83]在初次导航TKA中发现，静滴和关节腔局部联合用药与单独给药方法相比没有优势。作者相信，联合用药方案给予额外量的TXA可能没有临床意义。Wang等[84]对7篇静滴和局部联合用药减少失血量的随机对照研究进行荟萃分析，提示联合用药优于静滴TXA或对照组，但仍需要更多的研究来确定是否优于单独局部应用TXA。

亦有研究[85]将口服和局部用药方式结合，对比单纯局部应用TXA组能更有效地减少失血量。Joris等[86]则将静脉、口服和局部三种用药方式均结合，发现TKA中联合应用TXA，在12个月前有血栓栓塞史的患者中应用安全且有效。究竟何种联合方式能更有效地减少失血量，目前仍需要更多的前瞻性研究证据。

5 展望

TKA中使用TXA是一种成本效益较高的自体血保存策略，通过一系列研究，已初步证实其在TKA中是有效且安全的。但仍存在以下问题尚需解决和完善：（1）许多不同的因素在研究中可能影响失血和输血率，如外科技术、输血指征和VTE预防方案等。因此，失血量、输血率和血红蛋白水平在目前的研究中可以受所涉及无法控制的因素变化而变动。（2）对患者来说，术后功能评分、生活质量、住院时间和成本效益也很重要，因为较少研究报告这些方面，没有足够的数据进行分析。（3）许多研究记录DVT和PE，但随访的方法（尤其对暂无症状的血栓和高凝状态）和时间长短是不同的。此外，由于部分研究的样本量太小，使其无法检测到相对少见且有统计学差异的严重VTE事件，所以结果缺少可比性。（4）目前各文献关于TKA中TXA静脉和局部使用的剂量及方式有多种，虽然不同的使用剂量及方式均证实对降低围手术期失血量及输血率有效，但并没有在哪种剂量更有效上达成共识。尽管目前关于TXA在TKA中的有效性与安全性研究尚未完全明了，TXA在TKA中必将发挥至关重要的作用。

表3 关于联合使用氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的研究情况[75-80，82]