中药药物性肝损害的临床研究及分析

张 斌 甘国林

中药是指在中医理论指导下使用的药用物质及其制剂，包括中药材、中药饮片或中药颗粒剂和中成药等。中药绝大部分来源于天然的植物，其次是动物、矿物，以及部分人工制品等。同时，它有着独特的中医学理论和丰富的临床实践经验，并自古代以来就为我国医疗事业做出了巨大贡献。基于以往对中药治疗疾病具有多靶点、多环节、毒副作用小等多方面优势的认知，近年来中药及其相关中药制剂在临床医疗当中的应用日益广泛。与此伴随的主要问题是中药的毒副作用，其中最主要的方面就是中药所致的肝损害一度成为医学界广为关注的热点问题。相关资料显示，约有100多种中草药和30多种中成药可引起药源性肝损伤[1]，2003年—2007年国内药物性肝损害临床特点文献综合分析，204 篇文献12527例患者中，中药药物性肝损害2026例，占16.17%[2]。甚至相关研究表明中药导致的肝损伤占全部临床药物损伤的2.6%～4.8%[3]，为引起肝损伤的首位药物[4～6]。可见，中药药物性肝损害已经成为一个亟待解决的重要问题。

1 引起肝损害的中药及其相关制剂

在我国历代本草学著作当中，某种中药的有毒、无毒、大毒、小毒、剧毒常会被作者明确标注，且会给出其安全范围的推荐用量，有些表明有毒的中药在安全范围剂量之内多无不良反应，超剂量使用则会对人体造成损害，譬如《本草别说》中所言：“细辛若单用末，不可过半钱匕，多则气闷塞，不通者死。”同时，中药的有毒、无毒往往是相对的。对中药毒性的认知古今大有不同，古人对中药毒性的认识是一个广义的概念，“毒”即是药物，为药物的偏性，如《类经》明确指出：“药以治病,因毒为能,所谓毒者,以气味之有偏也。”现代中医学认为中药毒性即为药物的毒性和副反应。在实际临床当中，中药所致肝损害因素较多，机制复杂。

从现有文献报道证实的引起肝损害的常见单味中药有柴胡、大黄、何首乌、千里光、望江南、黄药子、雷公藤、苍耳子、艾叶、川楝子、苦楝子、麻黄、大黄、补骨脂、栀子、薄荷、紫菀、芫花、草乌头、土三七、鸦胆子、五倍子、白及、广防己、青黛、半夏、苍术、密陀僧、商陆、常山、黎芦、合欢皮、土荆皮、蜈蚣、蟾蜍、朱砂、斑蝥、雄黄、砒石等。另外，笔者查阅有关文献资料总结以上单味中药所致肝损害的相关肝毒性成分见表1。

表1 目前已报道证实可致肝损害的单味中药及其相关肝毒性成分

现有文献报道导致肝损害中药复方有大柴胡汤、小柴胡汤、防风通圣散、疳积散。导致肝损害的中成药有雷公藤多甙、雷公藤片、壮骨关节丸、追风透骨丸、复方青黛丸、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、牛黄解毒片、天麻丸、消银丸、克银丸、白癜风胶囊、消核片、华佗再造丸、大活络丹、穿山甲片、逍遥丸、连翘败毒丸、消癣宁、安络丸、昆明山海棠片、养血生发胶囊、补肾乌发胶囊、参莲胶囊、朱砂安神丸、磁朱丸、逍遥丸、藿香正气丸、银黄颗粒，另外部分中药注射制剂亦有报道肝损害如腥草注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液、葛根素注射液、复方丹参注射液等。

2 中药药物性肝损害的特点

与西药相比，中药药物性肝损害有其自身特点。首先，有研究显示中药药物性肝损害临床特征多为急性起病，主要表现为乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄，少数病人会出现皮肤瘙痒、灰白便、皮疹等[10]。其次，中药应用于临床多为复方制剂，药味较多，成分较为复杂，作用靶点相对广泛，且多与其他药物联用，使得中药肝损伤较难判断。同时，中药作用大多较为缓和，一般潜伏期较长，部分病例发病比较隐匿，可无明显临床症状及体征，难以明确诊断。另外，大量研究显示，引起中药特异质肝损伤的中药按功效分类主要为清热药、活血化瘀药、祛湿药及祛风除湿药，临床应用范围主要集中在保健品、皮肤病、肾脏疾病及骨关节病等。

3 中药药物性肝损害可能机制

肝脏是药物转化和代谢的主要部位和场所，同时也是药物损害的主要靶器官。药物在人体内的代谢过程大致分为两相反应，主要包括氧化、还原、水解、结合等代谢过程，这一过程当中有多种肝药酶参与其中并起重要作用。研究表明，引起肝毒性的中药成分主要包括生物碱类(吡咯里西啶生物碱、苦参碱)、苷类(强心苷、氰苷和皂苷)、毒蛋白类、萜类(挥发油、二萜和三萜)、蒽醌衍生物类、鞣质类、重金属类等[11]。某些中药含有多种肝毒性成分，每一类中药成分所致肝损伤的可能机制均有一定差异，并且含有生物碱类、苷类成分的药物肝损伤发生率明显高于含有其他成分的药[12]。笔者总结了引起肝毒性的主要中药成分所致肝损伤的可能机制及其对应的相关中药见表2。

表2 中药肝毒性主要成分所致肝损害的可能机制及相关中药

4 中药药物性肝损害分析

4.1 中药所致肝损害的原因分析研究表明，药物导致肝损害的机制为内源性的肝毒性反应和特异质反应[13]。内源性肝毒性反应与药物剂量相关具有可预测性，特异质反应与个体反应相关则难以预测。引起药物性肝损害的原因主要有三个方面，其一，中药本身的问题，中药的化学成分和药理活性非常复杂，毒理缺乏深入的研究；中草药的同名异物或异名同物常引起误用而致肝损害；中药的产地、种植条件、采收季节、加工炮制、运输贮存、剂型配伍、剂量、使用方法及中药制剂质量控制不佳等因素导致肝损伤。其二，患者因素，病人自服、误服或迷信某些有毒中草药、中成药、秘方或偏方，或用药量过大、用药时间过长而引起肝损害；因个体差异而耐受性不同，如个别人存在遗传性肝脏代谢的缺陷，即使常规剂量也可发生肝损伤。另外，老人、儿童、体弱者、孕产妇及肝肾功能不全者都易导致肝损害。其三，医生的方面，没有遵照中医药辨证施治的基本要求，《景岳全书》曾提到：“热者有热毒，寒者有寒毒，若用之不当，凡能病人者，无非毒也”。另外，乱用、误用或剂量过大及中西药合并用药也是医者易致肝损害的重要因素。

4.2 中药所致肝损害现状分析随着中药药物性肝损伤临床病例报道的日益增多，中药所致肝损害备受关注，不管是单味中药还是中药制剂所致肝损害屡屡受到批评和指责。现代临床上越来越重视单味中药研究与开发，同时过分的强调单味中药的肝毒性。表1所列中药除一些古代文献及当代《药典》明确指出其具有毒性外，其他如柴胡、大黄、栀子、薄荷等并未有文献指出其具有毒性，只是在对单味药物进行组分提取和分离时进行动物实验证明其包含了肝毒性成分。单味中药本身的化学成分和药理活性极其复杂，而且多数中药存在量效关系、毒效关系等多种特性，致使肝脏损伤的机制探究更加复杂且难以完全明确。虽然对单味中药的成分、毒性，量效关系、毒理活性等多方位的研究有助于全面探索中药的作用机理。但是从传统中医药理论出发，它忽视中药配伍、炮制等理论的探索，且已经逐渐脱离了中医药本身的理论基础。

5 预防和减少中药药物性肝损害的发生

药物对肝脏的损伤在客观上是不可避免的[14]。且中药的使用不同于西药，处方用药因人而异，因证而异[15]。作为临床医生而言，首先，辨证论治是中医治疗疾病的核心思想，不管是中草药，还是中成药均当辨证施治，用药力求辨证准确，用药精当，避免不良反应的出现，甚至肝损害，诚如张景岳《幼幼集成》中所言：“夫有是病而用是药，则病受之；无是病而用是药，则元气受之”。其次，从传统中医理论出发，应充分发挥中医配伍理论的特色和优势以达到减毒增效的目的，例如《本草经集注》中谈到半夏“有毒，用之必须生姜，此是取其所畏，以相制耳”。再次，对有毒性的中药，医者应充分了解其毒副作用，针对患者病情，区别对待，把握好用药尺度和用量。再者，对于药物的特殊用法、煎煮及服用方法医生要加强宣教，及时告知患者，保证病人能正确使用。最后，对特殊群体如老人、儿童、体弱者、孕产妇及肝肾功能不全及敏感体质者应当谨慎用药，密切观察，切记盲目用药。另外，对于相关执法部门希望能切实加强对中药药物制剂及原生药的质量，培植药材中农药的残留、品种混淆及贮存、运输的管理，严格监管和把控好炮制环节，同时进一步加强中药保健品安全性及毒副作用的防控和管理，以期最大限度减少中药在临床当中出现的不良反应和肝毒性，发挥中医药在现代医疗当中的优势和无可替代的作用。