中药联合人工周期治疗宫腔粘连术后妊娠结局的Meta分析*

张苗苗，郜 洁，习元堂，邓高丕

（1.广东省佛山市禅城区中心医院，佛山 528000；2.广州中医药大学第一附属医院，广州 510405）

宫腔粘连（IUA）是由于子宫内膜损伤导致宫腔部分或全部闭塞从而导致月经异常、不孕与反复流产。IUA在临床上多表现为不孕（43.0%）、闭经（37.0%）或月经过少（31.0%），或仅在宫腔镜检查时发现（6.0%）[1]。宫腔镜下宫腔粘连分离术（TCRA）是在直视下进行IUA的分离或切除，是目前临床治疗IUA的金标准。术后常予人工周期周期、宫内放置节育环（IUD）、球囊导尿管、生物制剂、干细胞等以预防粘连复发，但临床效果欠佳，妊娠率不尽人意。有报道，中药联合人工周期治疗宫腔粘连术后疗效优于单纯西医的人工周期疗法。然而，目前国内外的研究多是独立的、小样本的临床研究，鉴于此，本研究采用Meta分析方法，对中西医结合和西医激素疗法治疗宫腔粘连术后妊娠率等相关问题进行分析，评价中医联合激素治疗宫腔粘连术后的有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普电子期刊全文数据库等。检索时间截至2018年9月底。语种限于英文和中文。检索词为：中西医结合、中药、宫腔粘连；英文检索词为：combination of Chinese and western medicine、integrated Chinese-Western medicine therapy、Chinese medicine、Asherman Syndrome、intrauterineadhesions

1.2 研究对象 1）所有患者均有宫腔粘连的症状和体征。2）中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》《中医妇科学》等相关诊断；西医诊断标准参照《妇产科学》、《中华妇产科学》及《现代宫腔镜诊断治疗学》等相关诊断标准。3）有流产、诊刮术、子宫肌瘤摘除术等宫腔操作史或宫腔感染史；宫腔镜检查确诊为宫腔粘连。

1.3 纳入标准 1）随机对照研究。2）治疗组为中药联合人工周期治疗，对照组为人工周期治疗；3）疗效判定标准明确，观察指标有妊娠率。

1.4 排除标准 1）非有相对照试验（RCT）。2）综述、病案报道、动物实验等。3）原始资料为未公开发表的文献；原始文献未设对照组；数据不完整或无法获得数据。4）重复发表的仅保留样本大、信息全的篇重复发表的文献。5）试验组非中药联合人工周期治疗，对照组采用非激素治疗对照的文献，结局指标无妊娠率。

1.5 评价指标 妊娠率、临床有效率、月经恢复情况、子宫内膜厚度、宫腔粘连评分、子宫内膜螺旋动脉的搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、流产率、再粘连情况等。

1.6 资料提取与质量评价 两名评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献，然后采用事先设计的表格提取资料，独立完成“单个文献信息采集表”，提取的文献信息包括原文题目、第一作者、研究时间、研究方法、干预措施、结局指标等（见表1）。如意见不统一，则讨论并由第三方最终决定。质量评价依照Cochrane协作网偏倚风险评价标准，将纳入的研究进行方法学质量评价[2]。评价指标有：1）随机方法。2）盲法。3）分配隐藏。4）有无失访或退出。5）意向性分析。6）基线可比性等。完全满足上述标准，发生偏倚的可能最小，为A级；部分满足者，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足者，发生偏倚的可能性为高度，为C级。纳入15篇文献均为B级，未交代隐藏方法及盲法，有1篇文献提及失访和退出，对照组有3例加用其他西药，2例失访，治疗组3例改用其他药物，3例失访，以上11例均剔除。综合评价纳入文献偏倚较小，可信度较高。

1.7 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。分别统计分析各结局指标。二分类变量采用比值比（OR），连续性变量采用均数差（MD）为疗效分析效应量。效应量以95%的可信区间（CI）表示，采用χ2检验分析各资料的异质性，检验水准为α=0.1，同时采用I2对异质性进行定量分析，若同质性好（P＞0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若同质性不好（P≤0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 纳入结果 初次共筛选出754篇文献，endnote剔除重复文献373篇，381篇文献阅读题目和摘要，剔除284篇人群特征不符合纳入标准、主题不相干文献、动物研究、综述或系统评价、病案报道等文献，共剩97篇文献，阅读全文，排除非随机对照试验、结局指标无妊娠率、重复发表文章、干预措施不符合、无法获取原文或数据或其他文献，最终纳入15篇文献[3-17]，均为中文。

2.2 检索结果

2.2.1 妊娠率的分析 纳入的15项研究均有报道妊娠率，其中许雪梅、刘晓芹根据患者病情将患者分为重度粘连、中度粘连、轻度粘连3组，并分别统计各组患者妊娠率，两个研究重度粘连患者妊娠率均为0。其中徐雪梅报道轻度粘连治疗组妊娠率、足月妊娠率、流产率分别为87.5%、17.8%、16.7%，对照组为76.3%、68.2%、13.6%。中度粘连患者中治疗组、对照组各11例，妊娠率、足月妊娠率、流产率治疗组和对照组分别为72.7%、63.6%、9.1%/54.5%、45.5%、9.1%，两组妊娠率比较有统计学差异（P＜0.05）。刘晓芹分析试验组与对照组妊娠率，轻度粘连分别为94.74%、75.0%，中度粘连为81.82%、50.0%，两组治疗重度粘连均不理想，但轻中度粘连两组比较有统计学差异。将许雪梅、刘晓芹进行统计，计算总妊娠率，与其他研究进行统计分析。对纳入的研究行异质性检验无差异（P=0.79，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，宫腔粘连术后应用中药联合人工周期与单纯使用人工周期比较妊娠率提高2.7倍，差异有统计学意义（OR=2.70，95%CI=2.05～3.56，P＜0.000 01）。对纳入的15项研究进行漏斗图分析，结果显示图形分布对称良好，说明纳入的研究偏倚性小，稳定性较好。

2.2.2 临床有效率 共纳入9个研究分析两组患者经治疗后临床有效率，提取各文章中痊愈及有效妊娠，统计计算为总有效率。异质性检验提示异质性较小（P=0.52，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，实验组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.55，95%CI=1.71～3.78，P＜0.000 01）。

2.2.3 月经恢复情况 共有7篇文章对月经情况进行报道，其中只有潘丽报道了治疗前后月经量改变，两组治疗前月经量比较无统计学差异（P=0.50），治疗后治疗组月经量明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余6篇统计了治疗后月经恢复率，经检验各研究间无异质性（P=0.39，I2=4%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中西医联合治疗组月经恢复率显著高于对照组，差异有统计学意义（OR=4.96，95%CI=2.91～8.84，P＜0.000 01）。

2.2.4 子宫内膜厚度 共纳入8篇研究报道了子宫内膜厚度情况，其中张利梅仅报道了治疗后子宫内膜厚度，其余7篇报道了治疗前及治疗后子宫内膜厚度。8篇研究治疗前子宫内膜厚度比较，差异无统计学差异，故比较两组治疗后子宫内膜厚度。对纳入的研究进行异质性检验（P＜0.01，I2=84%），异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组间比较差异无统计学意义（OR=0.68，95%CI=0.32～1.03，P＜0.000 2）。

表1 纳入文献的基本信息

2.2.5 宫腔粘连评分 共有5篇文章分析了宫腔粘连评分，治疗前治疗组与对照组宫腔粘连评分无统计学差异，故将治疗后宫腔粘连评分进行比较，对纳入研究行异质性检验有差异（P＜0.05，I2=90%），采用随机效应模型，结果显示，试验组宫腔粘连评分低于对照组，有统计学差异（OR=-0.45，95%CI=-0.82～0.17，P=0.02），提示中西医结合治疗能够降低宫腔粘连评分，改善宫腔粘连情况。

2.2.6 子宫内膜螺旋动脉的PI和RI 4篇研究报道了PI和RI。两组间治疗前PI和RI比较无统计学差异，故比较治疗后两组间PI和RI情况。PI异质性检验，异质性小（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示，试验组PI低于对照组，有统计学差异（OR=-0.21，95%CI=-0.30～0.12，P＜0.0001）。RI异质性检验，异质性较大（P＜0.05，I2=82%），采用随机效应模型，结果显示，试验组RI低于对照组，有统计学差异（OR=-0.06，95%CI=-0.11～0.01，P=0.02）。

2.2.7 流产率 共有4项研究统计了流产率，异质性检验无差异（P=0.69，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组间流产率相当，无统计学差异（OR=0.77，95%CI=0.36～1.64，P=0.50）。或许因纳入数据较少，也可能由于流产与较多因素有关。

2.2.8 再粘连率 有两篇文章报道了再粘连率，刘晓芹研究了治疗组与对照组再粘连率为14.71%（5/34）和17.65%（6/34），两组比较P＞0.05，无统计学差异。胡晓霞分析了治疗组和对照组再粘连率分别为10%（3/30）、40%（12/30），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两个研究结果均显示中西医结合治疗组能够减少宫腔再粘连的发生。

3 讨论

TCRA术是宫腔粘连的标准治疗。虽然临床医生已经积累了大量的手术经验，术后配合人工周期等一系列综合治疗方法，但是这些措施都有一定的副作用，且术后容易复发，术后妊娠率也不尽人意。IUA术后总体妊娠率为40.4%～64.7%，活产率达38.9%～86.1%，其中轻度、中度、重度宫腔粘连术后妊娠率分别为58%～64.7%、30%～33.3%、14%～33%[18-19]。文献报道美国妇科腹腔镜协会在宫腔粘连指南中推荐术后使用雌激素来降低宫腔再粘连。目前临床上也广泛采用雌激素治疗，使子宫内膜细胞增殖分化，促使子宫内膜上皮化，覆盖基底层子宫内膜。但对于雌激素的种类、剂量、疗程等，尚无统一标准[20]。2015年《宫腔粘连临床诊疗专家共识》推荐术后应用2～4 mg/d戊酸雌二醇或等效激素[21]。本研究中雌激大多使用补佳乐，每天剂量为2～9 mg，由于数据较少，药物及剂量参差不齐，本文也未对此进行统计分类分析。为寻求更加安全有效的方法解决患者的生育需求，希望采用中西医结合治疗，以期取得满意的疗效。

宫腔粘连根据其临床症状可归属于中医学“月经过少”“闭经”“不孕”等范畴。中医学认为，流产或宫腔操作等引起肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能失调，冲任、胞宫受损，导致肾精不足，冲任亏虚，瘀血内停，胞脉不通，故见月经量少、闭经或不孕等。因此，本病肾精亏虚为本，瘀血留滞为标，治疗上当以补肾活血为大法，辨证施治。西医认为宫腔粘连影响生育的机制可能是纤维组织增生，导致宫腔形态异常，影响精子与卵子结合及胚胎种植。宫腔粘连患者由多次宫腔操作等原因引起内膜基底层受损，功能层再生障碍，有效内膜容积减少或内膜变薄，内膜容受性下降，使受精卵着床困难或者易发生流产等，此外，子宫内膜发生炎症反应及纤维化，干扰胎盘生长发育，引起胎盘植入、产后出血等并发症[22-23]。

王燕等[24]对438例有生育要求的宫腔粘连患者分析月经改善及妊娠情况，其中轻度粘连月经改善率38.2%，妊娠率72.3%，中-重度粘连者为75.7%、44.5%，差异有统计学意义。本Meta分析结果显示，宫腔粘连术后应用中药联合人工周期与单纯人工周期相比妊娠率明显提高。说明中西医结合治疗能提高宫腔粘连术后妊娠率，而粘连程度可能是影响妊娠率的一个原因。

研究结果中西医联合治疗组月经恢复率高于对照组。孙玉菡等[25]分析了132例宫腔粘连患者妊娠率，结果显示月经有改善者高于无改善者，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示术后月经改善或内膜修复，可提高妊娠率，月经量可以反映内膜的修复情况[23]，可以预测IUA术后妊娠结局[26]。吴姗姗[27]观察90例宫腔粘连术后患者，结果显示中药联合雌孕激素序贯治疗后IUA评分、月经量、子宫内膜厚度、PI及RI均较治疗组又明显改善。与本研究结果相符。大量报道月经恢复率较高，但妊娠率差异较大。由于研究纳入研究较少，月经恢复率对妊娠率的预测价值还需进一步探讨。

子宫内膜厚度是生殖科医师最关心的指标之一，据文献报道，内膜厚度达到9～11 mm时适宜妊娠，在辅助生殖技术中最小要达到5～8 mm[28]。秦琰[29]对83例宫腔粘连患者进行了分析，内膜厚度小于6 mm的妊娠率为31.2%，大于6 mm的妊娠率为72.5%，说明术后内膜厚度影响妊娠率。张蔚苓[30]等观察100例宫腔粘连术后患者，按随机单盲法平分为2组，治疗组采用中药补肾活血周期治疗联合雌孕激素人工周期，对照组单纯使用人工周期治疗，结果显示两组宫腔粘连评分，子宫内膜血流参数PI、RI均降低，且中药组均优于对照组，中药组子宫内膜厚度明显增加，差异有统计学意义。本研究两组治疗后子宫内膜厚度比较无统计学差异，可能是子宫内膜厚度影响妊娠率与其容受性相关，内膜厚度和妊娠率无相关性[28]。由于本研究纳入的样本较少，还需进一步临床研究。

宫腔粘连的诊断分级评分标准的严重程度直接影响治疗方案的选择和患者的预后，因此如何对宫腔粘连进行诊断分级评分是临床诊疗的关键，目前临床上分类至少有7种以上[29-30]。茹晓莉[31]研究了50例宫腔粘连患者，术后自然妊娠者与未妊娠者相比宫腔粘连评分明显降低，成功分娩者宫腔粘连评分明显低于妊娠失败者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。孙冬华[32]通过对105例IUA患者进行Cox模型分析，结果显示随着粘连程度的增加，患者的手术有效率、妊娠率和活产率均呈下降趋势，差异均有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果显示中西医治疗组宫腔粘连评分明显低于对照组。降低宫腔粘连评分或许有助于提高妊娠率。

子宫内膜及其表面的血管主要由子宫内膜下螺旋动脉供应，PI值和RI值是反映子宫局部的血流灌注的良好指标，两者越低，血管阻力越低，说明子宫局部血流灌注越好，而子宫腔内膜修复需要良好的血流灌注，反之，子宫血流灌注欠佳，内膜修复不良，易导致不孕或者不良妊娠结局[33]。本研究中西医结合PI、RI均明显低于人工周期组，差异有统计学意义。提示中西医结合治疗可以增加子宫内膜血流灌注，能够一定程度改善患者妊娠结局。

本研究中有9篇文献[3-11]中药以治法以补肾活血为主，另外6篇[12-17]治法以补肾填精为主，加少量活血养血中药，这与本病病机相符。现代研究研究，补肾活血类中药可促进内生殖器官血液循环，改善宫腔组织缺血缺氧，增加内膜血流量，从而改善子宫内膜的容受性，使子宫对雌激素受体的亲和力增加，促进子宫内膜增殖[34]。

宫腔粘连手术只是IUA治疗的开始，术后的综合治疗，采取中西医结合治疗或许能取得满意的效果，为最大限度提高妊娠率提供机会。本文结果显示中西医结合能够提高IUA术后妊娠率，改善月经情况、宫腔粘连评分、子宫内膜厚度、PI、RI等，但这些因素与妊娠率的关系还需进一步研究探讨。本文纳入的15篇文献均为RCT，但均未描述盲法及分配隐藏，纳入的文献数量较少且均为小样本，结果的可靠性还需临床大样本、多中心、随机双盲临床研究。