冬夏使用补肾中药治疗绝经后骨质疏松症临床研究*

蔡榕琪，孟依临，毕 晋，刘 淼，刘晓燕

（北京中医药大学中医学院，北京 100029）

绝经后骨质疏松症（POP）作为中老年女性常见疾病[1]，严重影响人们的日常健康，其引发的间接病死率逐日剧增，临床多以西药钙剂辅补益中药治疗。然而骨质疏松作为退行性疾病[2]，其日常治疗所需药量及用药频率对患者造成较大负担和困扰[3]。笔者基于中医“肾应冬”“肾主骨”理论，进行基础与临床试验，探索绝经后骨质疏松症中药疗效的季节性差异，旨在根据试验结果探讨择时用药治疗绝经后骨质疏松症的优势，以优化治疗方案。

1 一般资料

1.1 研究对象 选取北京市朝阳区中医医院2015年6—11月收治的绝经后骨质疏松症患者64例，参照随机数字表法分为中药组和对照组，其中中药组33例，对照组31例。中药组年龄54～70岁，平均（62.48±4.55）岁；平均体质量（59.53±8.05）kg。对照组年龄50～70岁，平均（62.65±5.10）岁；平均体质量（58.16±6.60）kg。两组患者在年龄、体质量一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 1）绝经后女性，年龄50～70岁。2）符合世界卫生组织（WHO）关于骨量减少及骨质疏松诊断标准。3）自愿作为受试对象，签署知情同意书并能接受试验药物剂型者，在研究过程中能够坚持服药和接受随访。

1.2.2 排除标准 治疗过程中采用了其他方法或配合了其他治疗方法退出研究的。

1.2.3 脱落病例处理 1）当患者因故或无故脱落后，应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者取得联系，询问理由，并记录最后1次服药时间，尽力完成所能完成的评估项目。2）当患者因过敏等不良反应，或因治疗无效而退出试验，应根据患者实际情况，釆取相应的治疗措施。3）脱落病例均应妥善贮存相关试验资料，既可作为留档，又可用于全面分析及统计所需，脱落患者无需另补。

1.2.4 剔除标准 1）出现严重不良反应者，以及根据判断应该停止该病例临床试验者。2）治疗过程中病例病情加重，或出现了其他影响试验观察的疾病，根据判断应该停止临床试验者，作无效病例处理。3）临床治疗中发生重要偏差，如依从性差等，难以评价药物效应等，应终止试验并留档。4）受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向医生提出退出临床试验的要求者。

2 研究方法

2.1 治疗方案 碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029）；自拟二仙汤加减方颗粒剂，由北京市朝阳区中医医院制成颗粒剂，每剂分装2袋，每袋等同生药47.5 g。

对照组口服碳酸钙D3片，每日1片；中药组在对照组基础上给予二仙汤加减方进行治疗，二仙汤为温补肾阳常用方，自拟方在原方基础上去仙茅，加鹿角霜、骨碎补及桑寄生，增强其补益作用，自拟方用量每日1剂，由北京市朝阳区中医医院制成颗粒剂，每剂分装2袋，早晚各冲服1袋。分发药物时填写发药记录表以便记录。两组患者疗程均为2015年11月8日—2016年1月20日，即从立冬节气开始用药至大寒节气，共75 d。注：按照中医五运六气理论，从立冬到大寒节为冬主时令，应以封藏为主，与中医五脏中的肾相通应。自2016年1月21日起至2016年10月23日，两组患者均采用常规西药，即口服碳酸钙D3片进行治疗。

2.2 评价方法 分别于2015年立冬（11月8日）、2016年大寒（1月20日）、谷雨（4月19日）、大暑（7月22日）、霜降（10月23日）节气常规抽取所有患者空腹肘静脉血，分离获得血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定雌二醇（E2）和褪黑素（MT）。

2.3 统计学分析 应用IBM SPSS23.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立t检验、非参数检验及单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 病例脱落情况 至中药服用结束共脱落及剔除7例，其中2例因服用钙片后自觉胃部不适，要求退出本项目；1例因未能坚持用药时间超过两周，试验数据剔除；4例中途更换联络方式后失联，未能参与治疗后采血，试验数据剔除。至1月20日有效数据：中药组31例，对照组26例。

3.2 冬季服用补肾益精中药对POP患者指标的影响 治疗前后两组患者血清E2、MT检测结果显示，治疗后两组患者血清E2、MT水平与治疗前相比，差异无统计学意义；其中两组治疗后血清E2、MT水平较治疗前均呈升高趋势；计算两组治疗前后血清E2、MT差值，中药组血清E2上升值显著低于对照组（P＜0.05），中药组血清MT上升值显著低于对照组（P＜0.05），见表1、表2。

表1 中药组与对照组患者治疗前后血清E2水平比较（x±s）

表2 中药组与对照组患者治疗前后血清MT水平比较（x±s）

3.3 其他 全部64例患者的血常规在治疗前后无明显差异，肝、肾功能均正常，临床应用该自拟二仙汤加减方，未发现任何毒副作用。

4 讨论

4.1 临床结果分析 女性绝经后雌激素逐渐减少，而随着雌激素减少，将影响到以下几方面：首先维生素D活性代谢产物维生素D3的生成与活性将降低[4]，使机体减少肠道钙的吸收；其次雌激素的减少，可增强骨组织对甲状旁腺激素的敏感性[5]，致使骨吸收增多；再次，雌激素减少所引起的降钙素水平降低，将增加破骨细胞的活性，使骨吸收增强[6]；另外，雌激素水平的降低可直接抑制成骨细胞活性[7]，使骨基质形成不足。上述综合作用的结果，是骨吸收速率高于骨形成速率所致的净骨量减少、骨强度降低、骨的脆性增加，从而导致绝经后骨质疏松症。

现代研究证明二仙汤增加雌激素分泌，增加血清碱性磷酸酶活性，增加降钙素的浓度，增加骨形成和降低骨吸收[8]，提高血钙、磷的浓度等的作用[9]。预防骨质丢失，维持骨再建过程中骨代谢平衡，保持骨量的正常水平，从而起到抗骨质疏松的疗效和骨保护用。本研究使用二仙汤加减方对患者进行为期75 d的治疗，通过治疗前后检测结果对比分析，可得以下推断性结论。

在生理状态下，人体骨骼中骨矿物质含量随年龄不同而异，在病理状态下，某些药物可导致骨矿含量改变[10]。因此人体骨矿含量的定量测定已成为现代医学的一个重要课题。本临床研究中用药前后对患者骨密度进行检测，可知在改善骨密度方面，冬季服用补肾益精中药对于缓解绝经后骨质疏松患者骨质下降的作用不明显；而冬季中药干预绝经后骨质疏松患者有助于维持其E2与MT水平，有利于缓解患者更年期后器官和组织的退行性变化[11]。

4.2 雌激素与绝经后骨质疏松症 雌激素对绝经后骨质疏松症的发病起重要作用[12]，女性更年期后机体雌激素水平的降低，可通过多种途径加速负性骨转换，导致骨质降低[13]。因此雌激素水平的高低一定程度可以反映罹患该病风险及严重程度。临床数据显示在适量补充维生素D的条件下，患者全年血清E2水平持续升高，而冬季服用补肾益精中药组患者在冬季、夏季升高程度明显高于对照组，可见冬季中药在维持机体激素水平的持续性作用。

4.3 MT与绝经后骨质疏松症 MT是机体内主要由松果体分泌的吲哚杂环类化合物，是体内多种胺类激素之一[14]。随女性年龄增长，机体代谢与激素分泌减慢，松果体钙化率增加，致使血清中MT含量逐渐降低，至绝经期达最低水平，故有学者提出假说[15]认为妇女绝经不仅由于体内雌激素的缺乏，也源自于MT的降低；此外，已有研究显示MT可影响甲状旁腺活性，使其调整降钙素分泌和甲状旁腺素合成[16]，因此与体内钙磷平衡代谢相关，间接影响着骨代谢过程，因此测定绝经期妇女血清MT水平，可作为骨质疏松易感性参考指标之一。临床观察中，两组患者MT水平均存在冬季、春季上升，秋季下降情况，其中冬季中药组MT上升幅度明显低于对照组，而夏季中药组MT水平呈上升趋势，对照组则与之相反。以上结果表明绝经后女性MT节律性明显发生改变，推测是由于雌激素下降后，MT作为对雌激素具依赖性的激素之一[17]，其血清含量产生了相应变化；而冬季服用补肾益精中药有利于机体内MT水平维持稳定且具有平稳波动节律性。

4.4 择时用药治疗绝经后骨质疏松症的可行性 冬季服药后各季病理情况均存在不同程度的改善，而临床观察中所进行的中药干预符合中医基本理论中“肾应冬”“肾主封藏”理论，即冬季阳气衰少而蛰伏少动，肾与之相应，则肾之阳气闭藏多而鼓动少，肾封藏精气功能在冬季加强，而外泻精气功能在冬季减弱，同时，以上将中医基础理论与患者生理病理性指标相结合，不仅揭示了补肾益精中药在治疗绝经后骨质疏松方面的现代医学机制，而且从侧面证实了中医四时节律相关理论的现代科学性。

综上所述，冬夏两季使用补肾益精中药治疗绝经后骨质疏松症均具一定疗效，且疗效存在季节性差异，冬季用药较夏季存在优势，提示基于“肾应冬”理论指导用药治疗绝经后骨质疏松症具有可行性与科学性。